肺癌是我國死亡率和發(fā)病率均排名第一的惡性腫瘤疾病，根據(jù)國家癌癥中心2015年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國每年新發(fā)肺癌病例約為70萬。據(jù)商業(yè)情報供應(yīng)商 GBI Research稱，全球非小細(xì)胞肺癌治療市場規(guī)模將從2014年的69億美元增長到 2021年的109億美元。而中國抗肺癌藥物市場規(guī)模早已超過200億元。
肺癌主要分為非小細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌兩大類型，其中，非小細(xì)胞癌（NSCLC）占85%以上。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，多種基因突變與表達(dá)異常等分子機(jī)制被證實(shí)與NSCLC的發(fā)病、耐藥相關(guān)。目前，多種分子靶向治療藥物已投入臨床使用或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。狹義上講，肺癌的靶向治療就是在細(xì)胞分子水平上，針對這些驅(qū)動基因開發(fā)靶向藥物，定點(diǎn)抑制致癌分子，滅殺腫瘤細(xì)胞。近十年來，分子靶向治療在具有驅(qū)動基因的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中取得顯著療效，其中，最具代表性的是針對表皮生長因子受體（EGFR）和ALK基因重排的靶向治療。
本文將主要探討國內(nèi)外已上市及在研的靶向EGFR基因突變、ALK基因重排的分子靶向藥情況，歡迎指正。
作者微信ID：Derek_Quan_Fu
《非小細(xì)胞肺癌靶向藥物之EGFR TKIs及ALK TKIs 》
目 錄
一、 行業(yè)概述
1、 NSCLC分子靶向治療靶點(diǎn)
2、 主要酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)
（1） EGFR突變
（2） ALK重排
3、 其他潛在的靶點(diǎn)
（1） ROS1融合突變
（2） KRAS突變
（3） PIK3CA/AKT/mTOR通路突變
（4） BRAF突變
（5） HER2突變
（6） NTRK1和NRG1重排
二、 EGFR-TKIs藥物
1、 第一代EGFR-TKIs
2、 第二代EGFR-TKI
3、 第三代EGFR-TKIs
（1） 國外情況
（2） 國內(nèi)情況
4、 EGFR-TKIs治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移
三、 ALK-TKIs藥物
1、 ALK靶點(diǎn)情況
2、 現(xiàn)有藥物
（1） 藥物詳細(xì)介紹
（2） 臨床設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)
（3） 耐藥突變
（4） 藥物數(shù)據(jù)對比
四、 小結(jié)
一、 行業(yè)概述
1、 NSCLC靶向治療靶點(diǎn)
2016年，Oncotarget雜志發(fā)表的關(guān)于1770位中國非小細(xì)胞肺癌患者大規(guī)模基因檢測結(jié)果顯示約69%的NSCLC患者攜帶驅(qū)動基因突變。其中約58%的NSCLC患者可接受已上市藥物的靶向治療并從中獲益。
中國非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)分布
資料來源：Oncotarget.2016 Jul 5;7(27):41691-41702
肺腺癌 （ lung adenocarcinoma ）是肺癌的一種，屬于非小細(xì)胞癌，占NSCLC的50%以上。下圖統(tǒng)計(jì)了肺腺癌相關(guān)的異?；蚣捌湓诜蜗侔┲械陌l(fā)生率。目前靶向EGFR和ALK基因的分子靶向藥物可以治療約25%肺腺癌患者，仍有大量肺腺癌患者攜帶的基因突變無法通過分子靶向藥物治療，包括KRAS突變以及未知突變。
肺腺癌靶點(diǎn)分布
資料來源：Chest. 2014 Dec;146(6):1649-1657
2、 酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)
最早被FDA批準(zhǔn)的治療肺腺癌的靶向藥物靶點(diǎn)為EGFR的酪氨酸激酶區(qū)突變者與ALK重排者。兩種藥物通常被稱為酪氨酸激酶抑制劑（以下簡稱TKI）。其靶點(diǎn)情況具體如下：
（1） EGFR突變
EGFR 突變是 NSCLC 最常見的驅(qū)動基因，大約20%的肺腺癌患者發(fā)生EGFR突變，約10%的高加索NSCLC患者和30-40%的東亞NSCLC患者存在EGFR突變，EGFR突變在不吸煙肺腺癌患者中發(fā)生率較高。多數(shù)突變發(fā)生在EGFR激酶區(qū)的18-21號外顯子（表1）。
表1 EGFR的主要突變情況
最常見的兩種EGFR突變?yōu)?9號外顯子缺失（編碼E746-A750的15個堿基對缺失）和21號外顯子的突變L858R，在TKI敏感的腺癌中，占約90%。其它對TKI敏感的突變有21號外顯子L816Q，18號外顯子G719X。20號外顯子T790M突變與TKI原發(fā)、繼發(fā)耐藥有關(guān)，此外，TKI原發(fā)耐藥與KRAS突變和ALK基因重排相關(guān)，繼發(fā)耐藥與組織學(xué)轉(zhuǎn)化（NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC、EMT）有關(guān)。另一個耐藥機(jī)制是MET擴(kuò)增，通過ERBB3信號導(dǎo)致了PIK3CA/AKT 通路激活，出現(xiàn)在大約1%-2%的肺腺癌患者中，為5% -20%的TKI耐藥負(fù)責(zé)。腫瘤中的其它基因相互作用，比如EGFR信號通路的下游基因的突變，HER2擴(kuò)增，也導(dǎo)致TKI耐藥。
（2） ALK重排
EML4-ALK融合基因發(fā)生于接近5%的肺腺癌患者中，導(dǎo)致被EML4編碼的蛋白的N端和被ALK編碼的受體酪氨酸激酶的跨膜信號部分融合。ALK的激活導(dǎo)致細(xì)胞增殖、存活、遷移和細(xì)胞骨架重組的改變。EML4-ALK融合的患者有一些特殊的臨床和病理特點(diǎn)，比如年齡較年輕，從不吸煙，進(jìn)展期，低分化，固體和篩型組織，帶有粘液和印戒細(xì)胞樣特點(diǎn)等。
3、 其他潛在的靶點(diǎn)
（1） ROS1融合突變
在約 1%~2% 的 NSCLC 中可檢測到 ROS1 重排，導(dǎo)致了通路的連續(xù)激活。ROS1 是胰島素受體家族的一種受體酪氨酸激酶。重排通常表現(xiàn)為CD74和SLC 34A2 ，這個重排在腺癌中的發(fā)生率為1%，克唑替尼被認(rèn)為在攜帶ROS-1融合基因的腫瘤中具有活性。ALK和ROS1的激酶活性區(qū)域有70%的相似性，因此ALK的抑制劑很多是可以用于ROS1的治療的。
（2） KRAS突變
KRAS 突變存在于15%~20%的NSCLC，存在于大約25%的肺腺癌中。KRAS 是RAS GTP酶家族的成員之一，可以通過Ras/Raf信號通路促進(jìn)細(xì)胞的生長分化。該突變與吸煙史有明顯的相關(guān)性。突變的KRAS與GTP的高親和性限制了直接抑制KRAS的藥物的研發(fā)和應(yīng)用，暫時沒有特異性的治療藥物。
（3） PIK3CA/AKT/mTOR通路突變
該通路突變包括PIK3CA、AKT、PTEN突變，這些突變出現(xiàn)在腺癌和鱗癌中，PIK3CA突變是致癌的，在這個群組中最常見，并可與腺癌的其它突變共存。PIK3CA/AKT/mTOR通路突變增加了mTOR抑制劑依維莫司的敏感性。然而，早期臨床試驗(yàn)顯示靶向這個通路的藥物僅有部分反應(yīng)。
（4） BRAF突變
BRAF屬于MAPK 信號通路的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶家族，約1%~3%的 NSCLC存在BRAF突變。在肺癌中，研究者檢測到了BRAF 的多種突變位點(diǎn)，如 V600E（50%）、G469A（40%）、D594G（11%）。
（5） HER2突變
約 2%~4% 的NSCLC患者存在HER2突變，多數(shù)患者具有不吸煙腺癌的臨床特征，最常見的突變類型是發(fā)生于20外顯子的插入突變A775_G776ins YVMA，而在EGFR/KRAS/ALK均陰性的NSCLC穿刺標(biāo)本中，HER2突變的發(fā)生率為6%。
（6） NTRK1和NRG1重排
近來，兩個新的改變被發(fā)現(xiàn)：NTRK1和NRG1重排。NTRK1是編碼高親和性神經(jīng)生長因子（TRKA蛋白）的基因。研究發(fā)現(xiàn)，NTRK1融合基因存在于3%的沒有其它突變的腺癌患者中，而NRG1重排似乎主要存在于侵襲性腺癌。兩個突變可能成為特異性的藥物靶點(diǎn)。
在所有NSCLC分子靶向治療靶點(diǎn)中，EGFR和ALK變異仍然是主要的兩個類型，本文主要針對EGFR-TKIs和ALK-TKIs進(jìn)行詳細(xì)分析。
二、EGFR-TKIs藥物
EGFR是HER/ErbB家族重要成員，它廣泛分布于人體各類組織的細(xì)胞膜上，其結(jié)構(gòu)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)。
EGFR受體家族激活機(jī)制
資料來源：The Oncologist August 15, 2002 vol. 7
當(dāng)EGFR受體受到相應(yīng)配體的作用后，可誘導(dǎo)受體形成同型或者異型二聚體，引起胞外結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，進(jìn)而激活胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶，使其殘基磷酸化，進(jìn)一步激活下游信號通路，如MARK通路及PI3K通路等，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生一系列生物學(xué)行為，如腫瘤的發(fā)生發(fā)展、增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等。
EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一種小分子EGFR抑制劑，它們通過內(nèi)源性配體競爭性結(jié)合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，進(jìn)而阻斷EGFR信號通路，最終產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡等一系列生物學(xué)效應(yīng)。
EGFR激酶區(qū)活化突變是EGFR-TKI的最重要的療效預(yù)測因子，EGFR突變主要發(fā)生在18~21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點(diǎn)突變是最常見的EGFR突變亞型，占所有突變類型的90%，稱為EGFR基因的敏感突變。
第一個上市的EGFR-TKI是吉非替尼。一項(xiàng)比較吉非替尼和含鉑雙藥方案在肺腺癌中療效的Ⅲ期臨床隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)叫做IPASS研究 ，該研究開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，堪稱肺癌靶向治療的里程碑。自那以來，EGFR-TKI發(fā)展到了三代（表2）。
表2 第一、二、三代EGFR-TKIs藥物
1、 第一代EGFR-TKIs
IPASS研究首次證明EGFR突變狀態(tài)是肺癌患者對吉非替尼療效的強(qiáng)預(yù)測因子，奠定了肺癌分子靶向治療的基石。
隨后，多項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相繼證實(shí)，存在EGFR突變的肺癌患者接受EGFR-TKIs療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，一線治療的中位PFS可達(dá)9~13個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為60%~85%，且不良反應(yīng)及生活質(zhì)量要顯著優(yōu)于化療（表3）。
因此，一代EGFR-TKI已成為伴EGFR基因敏感突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。
表3 一代EGFR-TKI治療EGFR突變陽性患者的
經(jīng)典臨床研究
目前，國內(nèi)的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中國上市，隨即厄洛替尼、埃克替尼分別于2007年、2011年在中國上市。
總而言之，一代EGFR-TKI冶療初期的EGFR基因突變陽性患者，ORR及PFS均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。而關(guān)于一代EGFR-TKI的研究均提示，三種靶向藥物的療效相似，但吉非替尼皮疹的發(fā)生率較低。
2、第二代EGFR-TKI
阿法替尼是第二代的靶向治療藥物，是針對ErbB家族的不可逆性阻滯劑，其可以選擇且有效地阻滯ErbB家族受體（如EGFR，HER2，HER4）的信號傳導(dǎo)以及ErbB的磷酸轉(zhuǎn)移。與可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（如吉非替尼和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能與ErbB受體網(wǎng)絡(luò)形成共價結(jié)合，不可逆的、完全中斷信號傳導(dǎo)，從而帶來持續(xù)且廣譜的抗有絲分裂活性。
雖然在一代EGFR-TKI中，EGFR基因突變陽性患者可從中獲得約10個月的中位緩解時間，但其獲得性耐藥問題仍有待解決，其最重要的分子機(jī)制是發(fā)生在EGFR基因20號外顯子發(fā)生T790M二次突變。
而阿法替尼與ErbB家族受體不可逆結(jié)合的特性理論上會在一定程度上克服由T790M突變導(dǎo)致的獲得性耐藥。除了阿法替尼外，達(dá)克替尼（Dacomitinib）也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性藥物。
第二代EGFR-TKI再次驗(yàn)證了EGFR-TKI相比標(biāo)準(zhǔn)化療的優(yōu)勢，同時細(xì)化了EGFR基因突變不同類型間的療效差異，藥物療效似乎比一代藥物更優(yōu)。雖然在體外對突變患者有活性，但臨床未能克服突變產(chǎn)生耐藥性，毒副反應(yīng)更加令人堪憂，因此，第二代的靶向藥臨床運(yùn)用并不廣泛。
3、 第三代EGFR-TKIs
盡管一代、二代分子靶向藥物都獲得顯著延長的中位緩解時間，但絕大部分患者最終會產(chǎn)生耐藥，其中出現(xiàn)T790M二次突變占了所有耐藥機(jī)制的50%~60%。
第三代EGFR-TKI是一種高度選擇性、有效對抗EGFR-TKI獲得性T790M耐藥的新一代靶向治療藥物， AZD9291（Osimertinib）、HM6171（Olmutinib）等三代靶向藥物橫空出世，為克服TKI獲得性耐藥開啟了全新的篇章。目前，除已經(jīng)上市的兩款三代EGFR-TKI藥物外，國內(nèi)外有大量三代藥正處于開發(fā)之中。
（1） 國外情況
AZD9291于2015年11月中旬獲美國FDA的加速批準(zhǔn)用于T790M突變陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療，隨后歐盟也加速批準(zhǔn)了此項(xiàng)適應(yīng)證，這些進(jìn)展主要是基于2個Ⅱ期研究（AURA拓展研究及AURA2研究）以及AURAⅠ期拓展研究的積極數(shù)據(jù)。同樣，AZD9291—線治療EGFR突變陽性NSCLC顯示出令人鼓舞的臨床活性和良好的安全性。從目前的臨床研究數(shù)據(jù)看來，三代靶向藥物對一代TKI進(jìn)展且伴T790M突變陽性患者的療效顯著，其中AZD9291是目前唯一獲FDA批準(zhǔn)上市的三代藥物（表4）。
表4 國外第三代EGFR抑制劑研發(fā)情況
藥品名稱：
Osimertinib (奧希替尼，AZD9291)
公司：阿斯利康
簡介：
口服突變選擇性不可逆EGFR抑制劑，對EGFR-TKI敏感型及T790耐藥突變有效，獲批治療EGFR T790突變陽性非小細(xì)胞肺癌。
階段：
2015年11月和2016年2月分別獲得FDA和EMA上市批準(zhǔn)。2016年3月日本批準(zhǔn)，2017年獲CFDA批準(zhǔn)。
代表試驗(yàn)：AURA系列試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
有效性：AURA3 III期研究數(shù)據(jù)顯示，Tagrisso （osimertinib，AZD9291）作為二線療法相比含鉑類藥物的二聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)化療可使無進(jìn)展生存期顯著延長5.7個月（10.1 vs 4.4個月）。AURA3研究中，基線時有34%的患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。對于這部分患者，Tagrisso治療組的PFS相比含鉑類藥物的二聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)化療也有顯著改善（8.5 vs 4.2個月）。
安全性：AURA3研究結(jié)果與之前的研究數(shù)據(jù)一致。Tagrisso 治療組3級以上的藥物治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為6%（n=16），鉑類藥物化療組為34%（n=46）。Tagrisso組其他常見藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉（29%），皮疹（28%）；化療組其他常見不良反應(yīng)包括惡心（47%）和食欲不振（32%）。
藥品名稱：
Olmutinib (奧莫替尼)
公司：韓美、BI、再鼎醫(yī)藥
簡介：
Olmutinib于2016年5月獲韓國MFDS批準(zhǔn)上市，最初由韓美制藥研發(fā)，2015年7月授權(quán)給勃林格殷格翰除韓國、中國和香港以外地區(qū)的全球研發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，2015年11月再鼎醫(yī)藥獲得中國地區(qū)（包括香港和澳門）的研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。奧莫替尼用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性T790M突變陽性非小細(xì)胞肺癌。
階段：
在韓國上市、再鼎2016年5月提交CFDA臨床申請，BI已經(jīng)放棄研發(fā)。
代表試驗(yàn)：
HM-EMSI-101試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
有效性：I/II期試驗(yàn)中，ORR達(dá)62%，疾病控制率為91%。
不良反應(yīng)：10%以上患者出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括脫皮、惡心、腹瀉、皮疹、納差、瘙癢、頭痛等；多數(shù)不良反應(yīng)為1/2度，容易控制或停藥后緩解。2016年10月韓國2名患者死亡。
藥品名稱：
Rociletinib Hydrobromide
公司：Celgene,Clovis
簡介：
是由Avila公司原研的小分子化合物，其中Avila于2011年被新基收購。該藥由新基和Clovis共同開發(fā)?？诜邢蚪Y(jié)合于敏感型EGFR基因突變以及T790M突變
階段：
2015年7月FDA否決上市申請。Clovis撤回歐盟上市申請。
2016Q1放棄研發(fā)。
代表試驗(yàn)：TIGER系列試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
有效性：ORR為30%，低于開始公布的60%。劑量從500毫克提高到625毫克缺乏PK研究支持。
不良反應(yīng)：惡心（34%），腹瀉（23%）、糖耐量異常/高血糖癥（52%），嘔吐（17%），肌肉酸痛（11%），QTc間期延長（15%）。
藥品名稱：
Nazartinib EGF816
公司：諾華
簡介：
Nazartinib是諾華公司研發(fā)的第三代小分子口服EGFR不可逆抑制劑，目前處于2期臨床試驗(yàn)中。類似于AZD9291，Nazartinib也是氨基嘧啶結(jié)構(gòu)，共價結(jié)合于EGFR催化域ATP結(jié)合位點(diǎn)邊緣的C797，對T790M突變有很強(qiáng)抑制活性。
階段：臨床II期
代表試驗(yàn)：NCT02108964
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
有效性：臨床I期中，入組了132名T790M陽性NSCLC患者（排除有進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移），ORR44%，疾病控制率91%，中位PFS9.2月。
不良反應(yīng)：腹瀉（40%）、皮疹（39%）、皮膚瘙癢（32%）、皮膚干燥（23%）、口腔炎（23%）、疲勞（21%）；估計(jì)最大耐受劑量小于225mg每天。
藥品名稱：
Naquotinib（ASP8273）
簡介：
Naquotinib是安斯泰來原研的治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的藥物。在日本開展的幾起臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Naquotinib能有效控制腫瘤縮小，且副作用較小
階段：臨床III期終止
代表試驗(yàn)：SOLAR試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
有效性：I期中，所有劑量ORR46.9%，中位PFS9.7月。安全性：副作用比AZD9291低。
2017年5月，Astellas 宣布終止公司 EGFR T790M 抑制劑 ASP8273 的 III 期 SOLAR 試驗(yàn)，試驗(yàn)將停止入組新患者。
從國外大型藥企研發(fā)進(jìn)度來看，其他的三代藥物如CO-1686、BI1482694、EGF816、ASP8273等產(chǎn)品中，CO-1686（Rociletinib）于2015年7月被FDA否決上市申請。Clovis后來撤回歐盟上市申請，于2016年一季度放棄研發(fā)；諾華公司的EGF816目前正處于II期臨床研究中；Olmutinib（HM61713/BI1482694）于2016年5月獲韓國MFDS批準(zhǔn)上市，最初由韓美制藥研發(fā)，2015年7月授權(quán)給勃林格殷格翰除韓國、中國和香港以外地區(qū)的全球研發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，2015年11月再鼎醫(yī)藥獲得中國地區(qū)（包括香港和澳門）的研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。但該藥在2016年10月導(dǎo)致韓國2名患者死亡。Naquotinib（ASP8273）是安斯泰來原研的治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的藥物。在日本開展的幾起臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Naquotinib能有效控制腫瘤縮小，且副作用較小，但目前臨床III期試驗(yàn)已經(jīng)終止。
（2） 國內(nèi)情況
國內(nèi)市場來看，阿斯利康公司于2017年3月24日宣布，CFDA已正式批準(zhǔn)第三代肺癌靶向藥物泰瑞沙（甲磺酸奧希替尼片, AZD9291）用于既往經(jīng)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現(xiàn)的疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。
國內(nèi)正在研發(fā)三代藥物的企業(yè)及產(chǎn)品（表5）包括，艾森生物的艾維替尼目前處于臨床II/III期試驗(yàn)階段；貝達(dá)藥業(yè)的BPI-7711和BPI-15086處于臨床I期研究階段；上海艾力斯處于臨床I期研究階段；江蘇豪森的HS-10296處于國際多中心臨床I/II期階段，并獲批CFDA臨床批件。GMA204為第三代酪氨酸激酶抑制劑，分子量小，可以透過血腦屏障（BBB），在動物腦內(nèi)藥物分布比例高于EGFR的其他TKIs，對擴(kuò)增的原發(fā)性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者，療效可能會優(yōu)于現(xiàn)有已上市的酪氨酸酶抑制劑（TKIs）。GMA204由鴻運(yùn)華寧和蘇州韜略聯(lián)合申報，在2016年12月批準(zhǔn)臨床。揚(yáng)子江海雁藥業(yè)的YZJ-0318目前處于臨床1期，華東醫(yī)藥的邁華替尼也處于臨床I期?？傮w來看，在當(dāng)前AZD9291已經(jīng)中國獲批上市的情況下，國內(nèi)企業(yè)只有臨床效果優(yōu)于AZD9291或者能夠穿過血腦屏障的藥物才具備較大的投資價值。
表5 國內(nèi)三代EGFR抑制劑研發(fā)情況
藥品名稱：
艾維替尼AC0010
公司：艾森生物
簡介：
口服突變選擇性不可逆EGFR抑制劑，對EGFR-TKI敏感型及T790M耐藥突變有效。
階段：臨床II/III期
代表試驗(yàn)：AC0010人體試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
有效性：初步結(jié)果，總體ORR為38.2%，T790M陽性的病人有效劑量范圍內(nèi)ORR62%。
不良反應(yīng)：腹瀉（44%）、皮疹（20%）、瘙癢（16%）、腹瀉和皮疹的頻率增加呈劑量依賴性
藥品名稱：
Alflutinib Mesylate AST2818
公司：上海艾力斯
簡介：
甲磺酸艾氟替尼是一種潛在治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的第三代針對EGFR T790M突變的抑制劑。
階段：臨床I期
代表試驗(yàn)：臨床前試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
對T790M耐藥腫瘤展現(xiàn)良好的抑制腫瘤活性；該藥在動物體內(nèi)分布廣泛，并可以通過血腦屏障。該藥在臨床前研究未發(fā)現(xiàn)心臟毒性，眼毒性和高血糖等不良反應(yīng)，已展現(xiàn)良好的安全性。
藥品名稱：
BPI-7711/ BPI-15086
公司：貝達(dá)藥業(yè)
簡介：
一種潛在的治療T790M突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的第三代表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑。
階段：臨床I期
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：無。
藥品名稱：
HS-10296
公司：江蘇豪森
簡介：
HS-10296是豪森最新研發(fā)的治療肺癌的第三代分子靶向藥物，針對EGFR-T790M突變這個靶點(diǎn)。針對這個藥物的治療優(yōu)勢和良好的開發(fā)前景，豪森藥業(yè)制定了國內(nèi)國外同時申報的開發(fā)策略。目前已經(jīng)在美國、臺灣、韓國三個國家和地區(qū)的開展國際多中心臨床研究。
階段：
國際多中心臨床1/2期，CFDA獲批臨床。
代表試驗(yàn)：臨床前試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
據(jù)了解其在體內(nèi)的活性是同類藥品的2倍。由于它有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的代謝途徑，可以很好地規(guī)避嚴(yán)重皮疹和胃腸道毒性等不良反應(yīng)，能解決現(xiàn)有藥物的技術(shù)難題。
藥品名稱：
GMA204
公司：鴻運(yùn)華寧&韜略生物
簡介：
GMA204屬于擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類新藥，其作為新一代的酪氨酸激酶抑制劑，分子量小，可以透過血腦屏障（BBB）。
階段：臨床I期
代表試驗(yàn)：臨床前試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
在動物腦內(nèi)藥物分布比例高于EGFR的其他TKIs，對擴(kuò)增的原發(fā)性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者療效可能優(yōu)于已上市的TKIs。同時，其對EGFR的抑制作用比可逆性抑制劑更強(qiáng)，可作用于多種HER通道的受體，能同時抑制野生型的EGFR受體以及新突變EGFR受體（T790M變異），臨床應(yīng)用于EGFR突變的NSCLC，可針對化療無效或者第一代EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性和產(chǎn)生新的T790M變異的晚期患者。
藥品名稱：
YZJ-0318
公司：揚(yáng)子江海雁藥業(yè)
簡介：
獨(dú)立開發(fā)的第三代表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑，它可用于治療在第一代EGFR抑制劑吉非替尼或厄洛替尼治療后出現(xiàn)T790M耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌病人。
階段：獲批臨床
代表試驗(yàn)：臨床前試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
該候選藥物能夠選擇性的抑制T790M耐藥突變，在含有T790M突變的H1975肺癌移植瘤模型以及病人來源的含有T790M、L858R雙突變的肺癌移植瘤模型中，均能夠有效抑制腫瘤生長，同時，它對野生型EGFR作用很弱，在EGFR野生型的A431移植瘤模型中并不抑制腫瘤生長，提示YZJ-0318可能在臨床上具有較小的皮疹、腹瀉及間質(zhì)肺炎的副作用。
藥品名稱：
邁華替尼
公司：華東醫(yī)藥
簡介：
華東醫(yī)藥是國內(nèi)第2家申報T790M突變藥物的企業(yè)。邁華替尼片的臨床申請2014年3月25獲CDE受理，比艾維替尼晚了近半年時間，但是2014年10月即獲批臨床，只比艾維替尼晚了1個月。
階段：臨床I期
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：無。
臨床上針對EGFR基因敏感突變患者，應(yīng)首選EGFR-TKI冶療。目前，臨床上的一代TKI療效相當(dāng)，以阿法替尼為代表的二代TKI對于突變陽性患者也顯示出了很好的療效，但是副作用較大。
第三代TKI克服了T790M獲得性耐藥，療效卓越、安全性好，成為T790M陽性患者的首選治療，但最佳的使用時機(jī)、次序以及新的耐藥問題如C797S突變，仍需進(jìn)一步探索，三代TKI是否能夠取代前兩代TKI成為一線治療的探索也讓我們拭目以待。
4、 EGFR-TKIs治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移
非小細(xì)胞肺癌(non－small cell lung cancer, NSCLC)患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移后，如不進(jìn)行治療，患者的生存時間僅為4～6周。盡管鞘內(nèi)注射化療藥物在晚期NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者中顯示出一定的療效，但NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存時間仍僅為12～14周。
肺腺癌是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者主要的病理類型，約占84%～97%。其中43%～70.5%的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者檢測到EGFR敏感突變。有研究表明，經(jīng)選擇的EGFR敏感突變NSCLC患者應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs)治療腦膜轉(zhuǎn)移有效，并可延長患者的生存時間。其原因主要是由于EGFR－TKIs是小分子的靶向治療藥物，能透過血腦屏障。此外，EGFR－TKIs藥物不良反應(yīng)小，即使患者的美國東部腫瘤協(xié)作組評分差也可接受治療。但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證EGFR－TKIs治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效。隨著EGFR－TKIs的廣泛應(yīng)用，EGFR敏感突變患者的生存時間明顯延長，但部分腦膜轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在EGFR－TKIs治療之后，此類患者對于EGFR－TKIs的治療效果欠佳，其治療成為臨床工作的難點(diǎn)。
三、 ALK-TKIs藥物
1、 ALK靶點(diǎn)情況
間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常見的一種驅(qū)動基因，突變的形式有過量表達(dá)、形成融合基因，發(fā)生點(diǎn)突變等。ALK基因最初是1994 年在非霍奇金淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的，是由于染色體異位導(dǎo)致ALK 與核仁磷酸蛋白（NPM）融合所致。2007 年，Soda 等對非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)了相同的ALK 基因，但此時卻是因?yàn)槿旧w2p內(nèi)小的倒位導(dǎo)致ALK和棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣蛋白4（EML4）融合。EML4基因可在多個位點(diǎn)發(fā)生斷裂，與位于ALK第20外顯子的胞內(nèi)催化域相連，形成EML4-ALK融合基因。EML4斷裂位點(diǎn)不同可以與ALK形成至少10種以上的EML4-ALK融合基因變體（Variant），變體1和變體3最常見，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發(fā)現(xiàn)有27種融合形式。EML4-ALK 融合型癌基因存在于高達(dá)3-5% 的NSCLC，可促進(jìn)惡性生長及增殖。
非小細(xì)胞肺癌中ALK的重排形式
中國非小細(xì)胞肺腺癌中ALK融合突變陽性的比例為4.3%，ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為是是一種獨(dú)立的分子亞型，與其他驅(qū)動基因互相排斥，相對應(yīng)的靶向藥物與EGFR分子亞型完全不同。肺鱗癌患者ALK融合基因突變概率很低，有報道說1400個肺鱗癌患者里ALK融合基因的發(fā)生率為1.3%。相比 EGFR 來說，ALK 重排更可能見于特殊人群：吸煙少或不吸煙的年輕腺癌患者、組織學(xué)上多為印戒細(xì)胞者。女性具有ALK 重排的腫瘤，自然不會有EGFR 或KRAS 突變，且意味著是一種「癌基因依賴性」表型，即單一基因產(chǎn)物可導(dǎo)致惡性改變。
雖然目前有第一、第二代靶向藥物，但是ALK陽性患者經(jīng)過開始階段的治療敏感期后不可避免地出現(xiàn)獲得性耐藥。耐藥機(jī)制包括ALK擴(kuò)增，EGFR/HER2、HER2和HER3的上調(diào)，Ckit擴(kuò)增，包括L1196M在內(nèi)（如同EGFR中的T790M）的多種ALK 突變。因此，研制克服第一代、第二代ALK抑制劑弱點(diǎn)，開發(fā)出療效好、副作用小的第三代ALK抑制劑治療該類癌癥具有潛在的市場價值。
2、 現(xiàn)有藥物
治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的創(chuàng)新藥是生物制藥公司研究的熱點(diǎn)。第一代靶向藥物是克唑替尼2011年，輝瑞研制的克唑替尼上市，2016年實(shí)現(xiàn)銷售額達(dá)到1.45億美元，預(yù)計(jì)2018年將達(dá)到8.3億美元?？诉蛱婺崮退幒罂梢允褂玫诙鶤LK抑制劑，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾樂替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396。其中，諾華研制的色瑞替尼于2014年4月29日獲FDA加速批準(zhǔn)上市，2016 年其實(shí)現(xiàn)了9100 萬美元的銷售額。分析師預(yù)測這款藥物的年銷售峰值最終會達(dá)到大約3億美元。羅氏和中外制藥兩家公司開發(fā)的艾樂替尼Alectinib，2014年在日本上市，2015年美國上市，2015年度的銷售額為7130萬美元。Ariad 的Brigatinib (AP26113) 一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。Brigatinib 已于2017年4月28日獲得FDA批準(zhǔn)上市，已被證實(shí)是目前第二代ALK抑制劑中最好的產(chǎn)品。
表6 第一、二、三代ALK-TKIs藥物
（1） 藥物詳細(xì)介紹
克唑替尼分別于 2011 年、2013 年通過 FDA 和 CFDA 批準(zhǔn)，用于 ALK 基因融合陽性晚期 NSCLC 患者的治療。PROFILE1014 研究共納入 343 例 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中分別接受克唑替尼治療和一線化療（順鉑 / 卡鉑聯(lián)合培美曲塞）。相比于一線化療組，克唑替尼組同樣顯示了較長的無進(jìn)展生存期 PFS（10.9 個月對比 7.0 個月）和較高的藥物緩解率（RR）（74% 對比 45%）。
色瑞替尼于 2014 年被 FDA 批準(zhǔn)，用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的治療。2017 年 5 月底，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)色瑞替尼用于 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的一線治療。FDA 的快速審批是基于 Ⅲ 期 ASCEND-4 臨床研究的結(jié)果，該研究表明未接受過其他治療的病人接受色瑞替尼治療后的中位 PFS 為 16.6 個月，而接受化療的病人的中位 PFS 僅為 8.1 個月。色瑞替尼組的藥物緩解率為 73%，高于化療組的 27%?！禢CCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（2017.V5) 開始推薦色瑞替尼作為 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的一線治療（證據(jù)等級1）。
Alectinib 首先于 2014 年在日本上市，用于 ALK 陽性的的晚期 NSCLC 患者的治療。在 2015 年年底，Alectinib 被 FDA 批準(zhǔn)用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。在 2017 年 ASCO 會議上，Alectinib與克唑替尼一線治療的頭對頭的比較研究中，全面碾壓了克唑替尼?！禢CCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（2017.V7）版本，正式確立 Alectinib 為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位（證據(jù)等級 1），而且推薦順序排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。若有腦轉(zhuǎn)移，一線可考慮直接用色瑞替尼；若沒有腦轉(zhuǎn)移，可先用克唑替尼，以后再根據(jù)耐藥原因選二三代靶向藥。
X-396是由美國Xcovery研發(fā)的第二代ALK抑制劑，浙江貝達(dá)藥業(yè)獲得Ensartinib項(xiàng)目在中國市場的所有權(quán)益。Ensartinib II期臨床部分?jǐn)?shù)據(jù)表明，未用克唑替尼的患者總有效率為88%，PFS最長已經(jīng)超過32個月，進(jìn)展的一名患者為Met擴(kuò)增?？诉蛱婺崮退幍幕颊呖傆行蕿?7%（10/13），PFS最長的為29個月。克唑替尼和色瑞替尼耐藥的患者總有效率為29%。
ALK的第三代靶向藥物是勞拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），該藥主要靶向ALK和ROS1，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，幾乎可克服所有耐藥突變，具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。研究發(fā)現(xiàn)ALK的L1198F突變也導(dǎo)致PF-06463922耐藥。
（2） 臨床設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)
表7 ALK抑制劑藥物臨床設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)
藥品名稱：
克唑替尼
獲批時間及適應(yīng)癥:
克唑替尼分別于 2011 年、2013 年通過 FDA 和 CFDA 批準(zhǔn)，用于 ALK 基因融合陽性晚期 NSCLC 患者的治療。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
PROFILE1014 研究共納入 343 例 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中分別接受克唑替尼治療和一線化療（順鉑 / 卡鉑聯(lián)合培美曲塞）。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
相比于一線化療組，克唑替尼組同樣顯示了較長的無進(jìn)展生存期 PFS（10.9 個月對比 7.0 個月）和較高的藥物緩解率（RR）（74% 對比 45%）。
獲批時間及適應(yīng)癥:
2016年適應(yīng)證擴(kuò)展到含有ROS-1基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，克唑替尼成為第一個FDA批準(zhǔn)用于ROS-1陽性NSCLC患者的治療藥物，也是唯一一個FDA批準(zhǔn)針對ROS-1和ALK兩類不同分子靶點(diǎn)的靶向藥物。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
克唑替尼用于治療 ROS-1 陽性腫瘤患者的安全性及有效性在一項(xiàng)有 50 名 ROS-1 陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者參與的多中心、單組研究中得到評價。每天兩次接受克唑替尼治療的患者檢測這款藥物對他們肺癌腫瘤的作用。這項(xiàng)研究旨在檢測總有效率，即腫瘤經(jīng)歷完全或部分縮小的患者百分比。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
臨床I期，50名受試者每日兩次口服250mg克唑替尼，ORR為72%，包括3例（6%）CR和33例（66%）PR。中位起效時間為7.9周，中位反應(yīng)持續(xù)時間為17.6個月，中位PFS為19.2個月。中位生存數(shù)據(jù)尚未達(dá)到，12月總生存率為85%。治療的安全性數(shù)據(jù)和ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC中報道一致。最常見不良反應(yīng)是視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力、食欲下降、上呼吸道感染、頭暈和神經(jīng)病變，94%的不良反應(yīng)為1-2度。
藥品名稱：
色瑞替尼(Ceritinib)
獲批時間及適應(yīng)癥:
2014年4月抗癌藥Zykadia（ceritinib）獲FDA批準(zhǔn)，用于經(jīng)Xalkori（crizotinib）治療后病情惡化或?qū)alkori不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK ）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
Zykadi的獲批，是基于一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)在163例經(jīng)Xalkori治療后病情惡化或?qū)alkori不耐受的ALK NSCLC患者中開展。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
該研究群體中，腫瘤轉(zhuǎn)移的最常見部位為腦（60%）、肝臟（42%）、骨骼（42%）。研究數(shù)據(jù)表明，Zykadia治療取得了54.6%的總響應(yīng)率（ORR），平均響應(yīng)持續(xù)時間為7.4個月。
獲批時間及適應(yīng)癥:
2017年5月FDA 常規(guī)批準(zhǔn)諾華色瑞替尼用于未經(jīng)治療的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，ALK 的狀態(tài)可通過 FDA 批準(zhǔn)的一種檢測產(chǎn)品進(jìn)行確認(rèn)。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
這次的批準(zhǔn)基于 III期ASCEND-4（NCT01828099）的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放式的陽性對照臨床試驗(yàn)，受試者為既往未治療的 ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌患者。所有受試者在中心實(shí)驗(yàn)室以 VENTANA ALK（D5F3）檢測證實(shí)有 ALK 重排證據(jù)。
ASCEND-4 將 376 名患者按 1:1 的比例配給日服一次的 750 mg 色瑞替尼（n = 189），直到疾病進(jìn)展，或配給鉑類-培美曲塞雙藥化療（n = 187）?；熃M患者接受培美曲塞（500 mg/m2） 順鉑（75 mg/m2）或培美曲塞（500 mg/m2） 卡鉑（AUC 5-6）治療，每 21 天為一個化療周期，每個周期的第一天進(jìn)行用藥，連續(xù)化療 4 個周期，隨后以培美曲塞進(jìn)行維持治療。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
根據(jù) BIRC 的評價，ASCEND-4 證明受試者的無進(jìn)展生存期有改善，風(fēng)險比為 0.55。估計(jì)的色瑞替尼治療組中位數(shù)無進(jìn)展生存期（PFS）為 16.6 個月，化療組為 8.1 個月。色瑞替尼治療組與化療組證實(shí)的總有效率（ORR）分別為 73% 和 27%。色瑞替尼治療組與化療組的估計(jì)中位數(shù)持續(xù)緩解時間分別為 23.9 個月和 11.1 個月?？偵嫫跀?shù)據(jù)尚不成熟。
在基線腦掃描有可檢測中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷的患者中，根據(jù) BIRC 神經(jīng)系放射學(xué)家專家評估，色瑞替尼治療組證實(shí)總顱內(nèi)緩解率（ORR）為 57%，化療組為 42%。
最常見副作用（ASCEND-4 中至少在 25% 的色瑞替尼治療患者中發(fā)生）是腹瀉、惡心、嘔吐、疲勞、腹痛、食欲下降及咳嗽。38% 的色瑞替尼治療患者中發(fā)生有嚴(yán)重副作用。12% 的患者發(fā)生導(dǎo)致色瑞替尼治療中止的副作用。在 1% 或更多患者中發(fā)生的導(dǎo)致色瑞替尼治療中止的副作用是肌酸酐升高、淀粉酶升高及脂肪酶升高。77% 的患者因副作用而導(dǎo)致劑量中斷，66% 的患者劑量需要減少。色瑞替尼推薦劑量為日服一次 750 mg，至少餐前 1 小時或餐后 2 小時服用。
藥品名稱：
Alectinib
獲批時間及適應(yīng)癥:
2014年在日本上市，2015年12月美國FDA批準(zhǔn)艾樂替尼膠囊Alecensa(alectinib)用于治療晚期(轉(zhuǎn)移性)ALK陽性非小細(xì)胞肺癌，適用于經(jīng)另一種治療藥物-克唑替尼治療后惡化或不對其耐受的患者。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
該批準(zhǔn)基于兩項(xiàng)多中心、單臂、開放性臨床研究，總有效率分別為38%、44%，中位緩解時間分別為7.5個月、11.5個月，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的總有效率為61%且中位緩解時間為9.1個月。推薦劑量為alectinib 600mg bid 與食物同服。最常見副反應(yīng)為乏力、便秘、水腫及肌肉痛，最嚴(yán)重的副反應(yīng)為呼吸困難。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
臨床研究數(shù)據(jù)在兩個促成Alecensa批準(zhǔn)的其中一個研究中，一天兩次用藥，使87名參與者中的38%肺腫瘤縮小，這一效果持續(xù)了平均7個半月。在第二份研究中(也是由基因泰克資助)，138名患者中44%的患者腫瘤縮小了，這一效果持續(xù)了平均大約11個月。所有參與研究的患者之前都用過克唑替尼，但是已經(jīng)無效了。
兩個研究也都測試了Alecensa(化學(xué)上稱alectinib 艾樂替尼)對已經(jīng)蔓延到大腦的腫瘤的效果，在這類病人中，這種腫瘤轉(zhuǎn)移經(jīng)常發(fā)生。根據(jù)FDA的結(jié)果，兩項(xiàng)研究中61%的患者腦部腫瘤縮小或消失了，效果平均持續(xù)大約九個月。
獲批時間及適應(yīng)癥:
2016年10月FDA授予其肺癌新藥Alecensa(alectinib)一線治療成人晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）突破性藥物資格。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
ALEX 臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，納入了 303 例未經(jīng)治療的 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)無癥狀進(jìn)展的患者，隨機(jī)分到克唑替尼組（250 mg/Bid）和 Alectinib 組（600 mg/Bid）進(jìn)行治療。比較了alectinib和克唑替尼作為一線療法的療效和安全性。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
在經(jīng)過 17.6 個月（克唑替尼）和 18.6 個月（Alectinib）的中位隨訪時間后，Alectinib 組 12 個月時的 PFS 的比例高達(dá) 68.4%，而克唑替尼組的 PFS 的比例只有 48.7%。并且在 24 個月的時候，Alectinib 組的 PFS 的比例仍保持在 60% 左右，而克唑替尼組就僅有 20% 左右。2017年ASCO會議上公布Alectinib中位PFS為25.7個月，克唑替尼為10.4個月。12 個月時，Alectinib 組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展累積發(fā)生率僅為 9.4%，而克唑替尼組則為 41.4%。Alectinib 組的藥物緩解率為 82.9%，也高于克唑替尼組的 75.5%。安全性方面，3～5 級不良反應(yīng)在 Alectinib 組為 41%，低于克唑替尼組的 50%。
藥品名稱：
Brigatinib
獲批時間及適應(yīng)癥:
2017年4月brigatinib獲FDA批準(zhǔn)上市。適應(yīng)癥是克唑替尼耐藥的ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，劑量每天180mg。
FDA是基于一個數(shù)據(jù)非常出色的二期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)Brigatinib上市。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
臨床試驗(yàn)代號ALTA臨床設(shè)計(jì)：招募222位ALK陽性而且使用克唑替尼之后耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分成兩組，A組患者每天口服90mg；B組患者前七天每天口服90mg，接下來每天口服180mg，，中位隨訪時間8.3個月。
Ariad已啟動代號為ALTA 1L的III期研究，頭對頭比較Brigatinib和克唑替尼用于既往未接受過ALK抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK NSCLC的安全性和療效。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
A組的客觀緩解率是45%，1名患者腫瘤消失；B組的客觀緩解率是55%，5名患者腫瘤完全消失。AB兩組的疾病控制率都超過了80%。尤其值得一提的是，對于腦轉(zhuǎn)移的患者來說，A組42%的患者顱內(nèi)腫瘤有明顯縮小，而B組有67%的患者顱內(nèi)腫瘤縮小。
最常見的治療相關(guān)突發(fā)不良事件（TEAEs≥ 25%）包括惡心（40%）、腹瀉（38%）、咳嗽（34%）、血肌酸激酶升高（30%）、頭痛（27%）、疲勞（27%）。3級以上且發(fā)生率≥ 5%的TEAEs包括血肌酸激酶升高（9%）、高血壓（6%）、肺炎（5%）?！?/p>
藥品名稱：
X-396
獲批時間及適應(yīng)癥:
X-396是由Xcovery公司新藥設(shè)計(jì)大師梁從新博士研發(fā)的第2代ALK抑制劑，被美國列為“抗癌登月計(jì)劃”。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
X-396正在全球70多家醫(yī)院開展III期臨床實(shí)驗(yàn)，貝達(dá)藥業(yè)在中大腫瘤防治中心等同步展開臨床試驗(yàn)。X-396屬于第二代的ALK抑制劑，在I、II期臨床中對ALK陽性非小細(xì)胞肺癌有良好的療效和安全性，隨著大規(guī)模III期臨床研究的開展，X-396將成為更具市場潛力的第二代靶向藥。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
X-396的II期臨床95例患者表明：1、X-396治療克唑替尼（輝瑞）耐藥患者有很好的療效。2、 X-396可有效治療腦轉(zhuǎn)，ALK陽性患者腦轉(zhuǎn)移的比例很高，克唑替尼（輝瑞）或色瑞替尼（諾華）耐藥且治療失敗的腦轉(zhuǎn)移患者，采用x-396治療腦膜轉(zhuǎn)患者仍有約60%的客觀緩解率。3、x-396也治療其他二代ALK抑制劑（如色瑞替尼（諾華）和阿法替尼）治療后進(jìn)展的患者。4、X-396的耐受性很好，毒副作用輕微，可隨著食物的消化過程消失。X-396的皮疹和其它靶向藥不同，只要暫停幾天或減量即可。5、X-396對cmet陽性患者也有一定療效。6、目前X-396正和克唑替尼（輝瑞）對照一線治療ALK陽性患者的III 期試驗(yàn)，證明 X-396是很有效的藥物，其優(yōu)勢是相對于其它靶向藥x-396副作用很低，患者耐受性更好，是目前比較理想的二代靶向藥。
藥品名稱：
勞拉替尼
獲批時間及適應(yīng)癥:
Lorlatinib 是一個第三代 ALK/ ROS1 抑制劑，低于納摩爾的劑量就能有效抑制 EML4-ALK 基因重排，其獨(dú)特的大環(huán)結(jié)構(gòu)也使其有更好的血腦屏障穿透能力，目前也是唯一一個能克服 ALK-G1202R 耐藥位點(diǎn)的 ALK 抑制劑。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
Lorlatinib 于 2017 年 4 月獲 FDA 突破性療法認(rèn)法，用于 ALK 陽性的 NSCLC 患者的二線治療。目前也有和克唑替尼比較用于 ALK 陽性一線治療轉(zhuǎn)移 NSCLC 患者的臨床試驗(yàn)（NCT03052608）。
II期研究納入了轉(zhuǎn)移性ALK 晚期非小細(xì)胞癌NSCLC患者，至少使用過一種TKI抑制劑。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
根據(jù)輝瑞 2016 年 6 月 5 日在 ASCO2016 上公布的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在 41 例患者接受 lorlatinib 治療的 ALK 患者中總應(yīng)答率為 46%，3 例患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16 例患者實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答(95% CI：31-63)，中位 PFS 為 11.4 個月(95% CI：3.4-16.6)。
最常見的治療相關(guān)不良事件為高膽固醇血癥（69%）和外周性水腫（37%）。最常見的治療相關(guān)的3級以上不良事件為高膽固醇血癥（11%）。未見患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)不良事件而終止治療。
（3） 耐藥突變
盡管大多數(shù)患者最初受益于克唑替尼，但腫瘤通常在治療后 1 年內(nèi)再次進(jìn)展。目前較為明確的耐藥機(jī)制主要分為2大類：一是 ALK 本身的變化，ALK 基因擴(kuò)增或者 ALK 激酶結(jié)構(gòu)域的繼發(fā)耐藥位點(diǎn)；二是旁路途徑的激活，包括其他受體酪氨酸激酶的通路或細(xì)胞下游的信號通路。
此外血腦屏障的存在是不是克唑替尼的原發(fā)性耐藥機(jī)制一直備受關(guān)注，約有 50% 的患者在接受克唑替尼治療期間會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展。二代或者三代 ALK 抑制一直在這些方面進(jìn)行升級和改善。
雖然 Brigatinib、Ensartinib（x-396）和 Lorlatinib在臨床試驗(yàn)里顯示了對 G1202R的有效性，但 G1202R突變在除 Lorlatinib外的 ALK抑制劑耐藥患者中均有存在（表8）。
表8 ALK融合基因陽性和二次突變情況
表9 ALK常見變異的靶向藥敏感性
（4） 藥物數(shù)據(jù)對比
表10 不同 ALK 抑制劑一線治療療效對比
表11 ALK-TKIs藥物基本信息
藥品名稱：
克唑替尼Crizotinib
研發(fā)公司：輝瑞
分子大?。?/strong>450
骨架核心：單氨基吡啶
服用劑量：250mg，2次/天
FDA批準(zhǔn)：一線
藥品名稱：
色瑞替尼ceritinib
研發(fā)公司：諾華
分子大?。?/strong>558
骨架核心：二氨基吡啶
服用劑量：750mg，1次/天
FDA批準(zhǔn)：一線
藥品名稱：
艾樂替尼aletinib
研發(fā)公司：羅氏
分子大?。?/strong>483
骨架核心：四環(huán)吲哚
服用劑量：300mg，2次/天
FDA批準(zhǔn)：二線
表12 ALK-TKIs一線用藥數(shù)據(jù)
藥品名稱：
克唑替尼
ORR（有效率）：75.5%
PFS（耐藥）：10.4月
腦轉(zhuǎn)移ORR：26%
重度AE（毒副反應(yīng)）：50%
藥品名稱：
色瑞替尼ceritinib
ORR（有效率）：72.5%
PFS（耐藥）：16.6月
腦轉(zhuǎn)移ORR：46.3%
重度AE（毒副反應(yīng)）：78%
藥品名稱：
艾樂替尼
ORR（有效率）：82.9%
PFS（耐藥）：25.7月
腦轉(zhuǎn)移ORR：69%
重度AE（毒副反應(yīng)）：20%
藥品名稱：
X-396（eXalt2）
ORR（有效率）：87%（入組15人）
PFS（耐藥）：PFS尚不成熟
腦轉(zhuǎn)移ORR：69%
重度AE（毒副反應(yīng)）：20%
表13 ALK-TKIs二、三線用藥數(shù)據(jù)
藥品名稱：
色瑞替尼ceritinib
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：克唑替尼耐藥后
有效率：56%
PFS：6.9月
腦轉(zhuǎn)移ORR：36%
藥品名稱：
艾樂替尼Aletinib
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：克唑替尼耐藥后
有效率：44%
PFS：11.2月
腦轉(zhuǎn)移ORR：61%
藥品名稱：
布加替尼brigatinib
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：克唑替尼耐藥后
有效率：55%
PFS：15.6月
腦轉(zhuǎn)移ORR：67%
藥品名稱：
X-396（eXalt2）
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：克唑替尼耐藥后
有效率：71%
PFS：PFS尚不成熟
腦轉(zhuǎn)移ORR：未知
藥品名稱：
勞拉替尼
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：>=1種TKI耐藥后
有效率：46%
PFS：11.4月
腦轉(zhuǎn)移ORR：未知
總體來看，相較于克唑替尼，二三代ALK抑制劑可抑制大多數(shù)克唑替尼耐藥的ALK突變；穿透血腦屏障的能力比克唑替尼強(qiáng)，顱內(nèi)病灶控制好；繼發(fā)耐藥原因與克唑替尼相似，主要為ALK二次點(diǎn)突變、旁路激活和其他。二代藥物色瑞替尼已經(jīng)獲批作為一線用藥，艾樂替尼、Brigatinib均有可能成為一線用藥。在研二代藥X-396發(fā)表數(shù)據(jù)不多，初步臨床數(shù)據(jù)顯示，作為一線用藥有效率87%，CNS 響應(yīng)率為 69%，數(shù)據(jù)十分突出，但是臨床入組人數(shù)較少，療效的優(yōu)勢需要進(jìn)一步通過臨床試驗(yàn)確認(rèn)。
四、 小結(jié)
NCSLC患者使用各種分子靶向藥后，會產(chǎn)生耐藥，面對新出現(xiàn)的耐藥，各種新的靶向藥也一代代開發(fā)出來，NCSLC用藥市場也不斷擴(kuò)大。國內(nèi)針對EGFR T790M耐藥突變開發(fā)第三代TKI藥物的企業(yè)甚多，競爭十分激烈。在當(dāng)前AZD9291已經(jīng)中國獲批上市的情況下，國內(nèi)企業(yè)只有臨床效果優(yōu)于AZD9291（療效更好，副作用更低）或者能夠穿過血腦屏障的藥物才具備較大的投資價值。目前，從了解到的信息可知，能夠穿過血腦屏障的在研藥物包括上海艾利斯的AST2818、韜略生物和鴻運(yùn)華寧共同研發(fā)的GMA204，這些藥物值得關(guān)注。
對于ALK-TKI來說，NSCLC的一線用藥方面，目前艾樂替尼療效最佳?！禢CCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（2017.V7）已經(jīng)正式確立 Alectinib 為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位。二線用藥方面，2017年4月剛上市的Brigatinib是目前市場上最好的二線用藥。貝達(dá)藥業(yè)和Xcovery研發(fā)的Ensartinib （X-396）初步數(shù)據(jù)顯示，該藥作為一線或二線用藥，有效性數(shù)據(jù)十分搶眼，目前正在臨床III期研究，未來可能在二線用藥上超越Brigatinib。三線用藥方面，目前僅有輝瑞的第三代ALK抑制劑勞拉替尼（Lorlatinib），該藥可抑制克唑替尼耐藥的9種突變,具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者，未來具有較好的市場前景。Brigatinib、Lorlatinib和Ensartinib一線PK克唑替尼的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，在接下來的2-3年里，ALK抑制劑領(lǐng)域?qū)行Ч玫囊痪€藥物出現(xiàn)。
隨著人們對分子遺傳學(xué)認(rèn)識的不斷增強(qiáng)，NSCLC 被細(xì)分為各種不同的分子亞型，并由此誕生了各類分子靶向治療藥物。靶向藥的應(yīng)用，明顯改善了 NSCLC 患者的預(yù)后。非小細(xì)胞肺癌不再被視為一個疾病，它是一類由不同分子亞型構(gòu)成的異質(zhì)性疾病。對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行組織活檢來測定 EGFR 和 ALK 狀態(tài)已經(jīng)是一個重要的診療步驟。
雖然本綜述僅僅論述了分子靶向治療和相關(guān)的癌驅(qū)動基因，市場上還有很多其他的靶向治療方案。比如貝伐單抗（一種抗血管生成劑）聯(lián)合紫杉醇 鉑類治療可以改善患者總生存期。另一個重要的治療手段是分子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。隨著腫瘤免疫生物學(xué)研究的不斷推進(jìn)，新的免疫療法正在飛速發(fā)展。比如免疫檢查點(diǎn)藥物PD-1抑制劑Keytruda被FDA批準(zhǔn)同時作為單藥和聯(lián)合療法用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療。另外，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Opdivo用于二線治療NSCLC，Tecentriq用于接受含鉑化療治療期間或治療后病情進(jìn)展、以及接受靶向療法（若腫瘤中存在EGFR或ALK基因異常）治療失敗的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
參考資料：
1. Andre L. Moreira , Juliana Eng . Personalized Th erapy for Lung Cancer. Chest.2014 Dec;146(6):1649-57.
2．Zheng D , Wang R , Ye T, Yu S, Hu H, Shen X, Li Y, Ji H, Sun Y, Chen H. MET exon 14 skipping defines a unique molecular class of non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2016 Jul 5;7(27):41691-41702.
3. Epidermal Growth Factor Receptor Dependence in Human Tumors
4.《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（2017.V7）
5. clinicaltrials.gov
6. 藥渡、醫(yī)藥魔方、丁香園
聯(lián)系作者
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專注鑄就專業(yè)
付權(quán)先生，凱泰資本投資經(jīng)理，主要關(guān)注生物技術(shù)方向。付權(quán)先生畢業(yè)于浙江大學(xué)，生物化學(xué)與分子生物學(xué)碩士，曾就職于埃森哲中國戰(zhàn)略咨詢部。
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