WARNING！ 2015年的中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示新發(fā)癌癥68萬例，死亡50萬例，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均列全球第5位。 *2010-2014每10萬人中結(jié)直腸癌 新發(fā)病例數(shù)比例 。 。 一 CRC左半右半分子特征 CRC分左右，在胚胎來源、解剖結(jié)構(gòu)、臨床特征、分子特征及預(yù)后結(jié)果來看，都是不同的。大量臨床、基礎(chǔ)研究表明近端和遠(yuǎn)端的結(jié)直腸癌致癌的信號通路不同，原發(fā)部位是表象，分子分型的區(qū)別才是本質(zhì)。原發(fā)于右側(cè)結(jié)腸者更傾向于膨脹性生長，有高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、CpG甲基化和BRAF突變；相比之下，原發(fā)于左側(cè)結(jié)腸者則更傾向于浸潤生長，存在染色體不穩(wěn)定和非整倍體現(xiàn)象。因此，在系統(tǒng)綜述與Meta分析結(jié)果下顯示，右側(cè)結(jié)腸癌比左側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后差，也影響著EGFR單抗與VEGF單抗的療效。 *左、右半結(jié)（直）腸癌基因分子特征不同 二 CRC與RAS-RAF-MAPK信號通路 該綜述（2011）總結(jié)了MAPK通路關(guān)鍵基因在結(jié)直腸癌中的突變類型、突變頻率及對EGFR抗體靶向治療的影響，隨著更多大型臨床研究的開展，其中的數(shù)據(jù)也在不斷補充更新。 三 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）靶向治療 首先，對于用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的靶向藥物有四類比較常用： 1.以表皮生長因子（EGFR）受體為靶點的單克隆抗體，主要藥物：西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab) 2.以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點的單克隆抗體，代表藥物：貝伐珠單抗（Bevacizumab) 3. 多靶點酪氨酸激酶抑制劑：瑞戈非尼(Regorafeiub) 4. VEGFR融合蛋白：阿柏西普(Aflibercep) 。 。 Example：臨床研究數(shù)據(jù) ① JNCI： 貝伐珠單抗的療效獨立于腫瘤部位，mCRC無論原發(fā)部位，聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療相比均有獲益！ ② CRYSTAL研究（RAS野生型mCRC）： 左半mCRC西妥昔單抗增加化療療效，提高ORR，延長PFS、OS； 右半mCRC西妥昔單抗未增加化療療效 《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017）》節(jié)選 四 mCRC靶向治療與分子檢測 到基因檢測必要性層面，考慮到藥物基因組的證據(jù)等級，我們暫時就第一類來進(jìn)行討論，EGFR介導(dǎo)的MAPK信號通路中RAS家族與BRAF基因被認(rèn)為是較為明確的療效預(yù)測因子。 ① RAS家族 原癌基因RAS活化突變發(fā)生在結(jié)直腸腺瘤惡性轉(zhuǎn)變的早期階段：在大于1cm的結(jié)直腸腺癌中約有50%可檢測到RAS家族（HRAS、KRAS及NRAS）中至少一個基因發(fā)生突變；在小于1cm的結(jié)直腸腺癌瘤中，其突變頻率與腺瘤不典型增生程度相關(guān)。 其中，最為常發(fā)生突變的是KRAS基因，第12/13/61等密碼子錯義突變。有大量文獻(xiàn)表明KRAS基因第二外顯子突變（第12/13密碼子）預(yù)示著對于西妥昔單抗及帕尼單抗的治療無效，因此FDA對西妥昔單抗和帕尼單抗的label里特別指明，這類藥品不推薦用于KRAS基因突變型的結(jié)直腸癌。 結(jié)論： * KRAS突變型mCRC對EGFR抗體抵抗 * KRAS野生型mCRC用EGFR抗體治療有顯著獲益 ② BRAF BRAF是RAF的三個亞型之一，最常見突變?yōu)锽RAF-V600E錯義突變，在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率大概5-10%，可持續(xù)和最大限度的異常增強激酶活性，該突變通常與KRAS突變互斥。 NCCN指南建議，對KRAS/NRAS野生型的Ⅳ期患者可選擇BRAF突變檢測。盡管BRAF基因狀態(tài)對EGFR單抗的預(yù)測作用尚存在爭議，但多數(shù)研究認(rèn)為BRAF突變提示預(yù)后不良。 結(jié)論： * BRAF突變型mCRC對EGFR抗體抵抗 結(jié)直腸癌分子檢測，除了上述的標(biāo)志物外，檢測MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在篩查、診斷、治療等方面也具有明確意義。 《NCCN 結(jié)腸癌2017 V1》 結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療在衡道
上海衡道醫(yī)學(xué)病理診斷中心 針對胃癌的精準(zhǔn)治療提供多種方案，提供FISH技術(shù)和免疫組化方法檢測患者HER2基因擴增和蛋白表達(dá)情況，并在qPCR平臺檢測患者VEGFR2基因表達(dá)水平，更基于ctDNA檢測的液體活檢技術(shù)，推出面向胃腸道多癌種的60基因檢測套餐，針對使用免疫療法的患者提供微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測以及PD-L1表達(dá)量檢測，協(xié)助醫(yī)生制定最優(yōu)治療方案。
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