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▎藥明康德/報道

肺癌是世界上導(dǎo)致癌癥患者死亡的首要因素，據(jù)統(tǒng)計每年有160萬患者因此而去世。其中85%的患者根據(jù)組織學(xué)特征被歸類為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中最常見的亞型為肺腺癌 （lung adenocarcinoma，LUAD）和肺鱗狀細胞癌 （lung squamous cell carcinoma， LUSC）。肺癌最常見的病因是吸煙， NSCLC與吸煙的關(guān)聯(lián)尤其緊密，因此在全球范圍內(nèi)減少煙草產(chǎn)品的使用是防治肺癌的重要一環(huán)。但是禁煙本身不能完全防止肺癌的發(fā)生，近20年來，肺癌療法發(fā)生了重大變化，先進的靶向療法和免疫腫瘤療法在一部分患者身上取得了可喜的療效。近日《自然》雜志對NSCLC的病理研究和治療方法進行了盤點。

肺癌是一種在分子水平上存在異質(zhì)性的疾病，而理解肺癌的生物學(xué)機理對開發(fā)有效療法至關(guān)重要。與其它癌癥一樣，肺癌由不同細胞克隆構(gòu)成，每個克隆有自己獨特的分子特征。在肺癌早期發(fā)現(xiàn)克隆中能夠被靶向的遺傳變異為肺癌的治療方式帶來了重大的改變。肺癌療法不再是根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗開出的細胞毒性療法，而是針對患者腫瘤中存在基因變異的個體化靶向療法，或者基于患者PD-L1的表達水平而使用的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockers，ICBs）。

下圖總結(jié)了在LUAD和LUSC中最常見的遺傳變異。其中KRAS和EGFR基因中出現(xiàn)的變異通常出現(xiàn)在初始克?。╢ounder clones）中，這意味著它們在腫瘤發(fā)生中有重要作用。通常KRAS和EGFR基因上的變異不會同時出現(xiàn)，但是如果同時出現(xiàn)，KRAS基因突變可能帶來對EGFR抑制劑的抗性。p53基因上出現(xiàn)的變異通常在級別更高的腫瘤中出現(xiàn)，這表明它在腫瘤進一步惡化方面的作用。與此相比，KRAS基因變異出現(xiàn)的頻率在不同級別的腫瘤中幾乎是恒定的，進一步驗證了KRAS在腫瘤發(fā)生和早期生成方面的作用。

▲非小細胞肺癌中常見的遺傳突變（圖片來源：《自然》）

從未吸煙的肺癌患者基因組變異狀況與吸煙的肺癌患者有很大區(qū)別，吸煙肺癌患者的基因變異頻率大幅度增加，其中大多為胞嘧啶與腺嘌呤（C>A）核苷酸顛換，而且有很多基因突變目前還不能靶向，例如在KRAS 和p53基因上的基因突變。而從未吸煙的肺癌患者中通常出現(xiàn)的是胞嘧啶向胸腺嘧啶的轉(zhuǎn)換（C>T），其中更多基因突變可以被靶向，比如激活EGFR的突變和ROS1與ALK易位。

啟動和推動腫瘤進化的遺傳變異不但會影響到腫瘤細胞本身的健康，同時還會影響到腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME） 的特性。NSCLC通常攜帶高度體細胞腫瘤突變負擔(dān)，在吸煙患者中突變負擔(dān)尤其嚴重?；蜃儺悓ME的影響大不相同。有些基因突變會產(chǎn)生新抗原，而這些新抗原可能被浸潤腫瘤的細胞毒性T細胞識別。在LUAD中新抗原負擔(dān)高的克隆的TME通常富集被激活的效應(yīng)T細胞，以及與抗原呈現(xiàn)、T細胞遷移、效應(yīng)T細胞功能相關(guān)的蛋白，同時抑制T細胞活性的PD-L1、PD-1和LAG-3等調(diào)節(jié)因子也相對增多。這樣的TME對ICBs非常敏感。而讓STK11（又名LKB1） 失活的基因突變會讓TME中積累具有免疫抑制能力的中性粒細胞，抑制PD-L1的表達，減少腫瘤浸潤淋巴細胞的數(shù)量。因此，我們需要對NSCLC的基因組和TME的細胞構(gòu)成進行大規(guī)模的研究，才能確定什么樣的基因變異會決定TME的細胞組成。

對于1期，2期和部分3A期NSCLC患者來說，手術(shù)切除是最有效的治療方法，但是接受手術(shù)治療后的患者中仍然有很大比例會復(fù)發(fā)。5年存活率對1A期患者為83%，而3A期患者則下降到36%。鉑基二聯(lián)化療是治療NSCLC的標(biāo)準化療手段。它也可以用于在手術(shù)治療后對患者進行輔助治療。對于無法切除的局部晚期NSCLC患者，標(biāo)準療法為化療與胸部放療的組合療法。

▲該時間表說明二十年來靶向療法和免疫療法在NSCLC治療中的發(fā)展。（圖片來源：《自然》）

而肺癌死亡率高的原因是大部分患者在確診時腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移，這意味著要改善患者的長期生存率需要更有效的全身療法。在這方面，通過發(fā)現(xiàn)可以靶向的基因變異而開發(fā)出的靶向療法和免疫腫瘤療法徹底改變了對這些患者的治療方式。

對患者腫瘤的基因型進行檢測，并且根據(jù)可靶向的基因變異讓患者接受與之匹配的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）讓為肺癌患者提供個體化的療法成為可能，并且獲得比非靶向療法更好的療效。

1. EGFR

EGFR屬于一個受體酪氨酸激酶家族，這個家族同時包括HER2、HER3和HER4。通常EGFR需要配體與之結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚化并且激活下游信號通路，但是在激酶蛋白域的突變可能造成這些受體不需要配體結(jié)合就可以被持續(xù)激活。最常見的EGFR變異包括19號外顯子缺失和在21號外顯子出現(xiàn)的L858R突變。

第一代EGFR TKIs包括gefitinib和erlotinib，它們在治療攜帶相應(yīng)EGFR變異的患者時與標(biāo)準化療相比能夠提高客觀緩解率（objective response rate，ORRs），延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）。第二代EGFR TKIs包括afatinib和dacomitinib，它們是不可逆EGFR抑制劑，同時還可以靶向HER2和HER4。

腫瘤對第一代TKIs產(chǎn)生抗性的原因通常是在EGFR 20號外顯子中出現(xiàn)的T790M變異。其它產(chǎn)生抗性的原因包括HER2擴增，或者在MET、BRAF、或PIK3CA基因中出現(xiàn)突變。這意味著醫(yī)生們需要對腫瘤的基因組狀況進行重復(fù)檢查和監(jiān)控，才能找出合適的下一步治療方法。第三代EGFR TKIs不但能夠抑制最初導(dǎo)致EGFR持續(xù)激活的突變，還能夠抑制T790M突變造成的EGFR活性異常。其中名為osimertinib的第三代TKI在治療攜帶T790M的NSCLC患者時表現(xiàn)出良好效果，這些患者已經(jīng)接受過第一代TKI治療并且病情繼續(xù)惡化。而且在治療攜帶EGFR 19號外顯子缺失或L858R突變的未接收過治療的NSCLC患者的臨床試驗中，osimertinib與erlotinib或gefitinib相比能夠顯著改善患者的PFS。這讓osimertinib可能成為一線EGFR TKI選擇。

2. ALK

ALK編碼的跨膜受體酪氨酸激酶在人體中的功能還不清楚。在ALK重排中最常見的重排對象時EML4基因。Crizotinib時一種口服競爭性ALK、MET和ROS1抑制劑。它與標(biāo)準化療相比能夠提高患者的ORRs 和PFS。接受過crizotinib治療的患者大多會從第二代ALK抑制劑中獲益，它們包括ceritinib、alectinib和brigatinib。

對ALK抑制劑的抗性的可以通過ALK基因的突變或者擴增而產(chǎn)生，另外產(chǎn)生抗性的機制包括EGFR和MAPK等旁路信號通路（bypass signaling pathways）的上調(diào)。對第二代ALK抑制劑產(chǎn)生抗性的機制主要時ALK基因上出現(xiàn)的次級突變，其中最常見的突變?yōu)镚1202R，這種突變能夠使癌細胞在體外培養(yǎng)環(huán)境下對所有第二代ALK抑制劑產(chǎn)生抗性。唯一的例外是名為lorlatinib的第三代ALK抑制劑，它對幾乎所有ALK抗性突變都有效果，并且對已經(jīng)接受過多達三種ALK抑制劑的患者仍然有效。

3. ROS1

ROS1編碼的受體酪氨酸激酶的激酶蛋白域與CD74基因融合時會導(dǎo)致激酶持續(xù)激活。由于ROS1和ALK在激酶蛋白域的高度同源性，包括crizotinib、ceritinib、和lorlatinib在內(nèi)的ALK抑制劑對ROS1陽性的腫瘤也有顯著效果。

在腫瘤產(chǎn)生的過程中，PD-1信號通路的激活會讓識別腫瘤特異性抗原的T細胞失活，從而讓腫瘤進一步增殖和轉(zhuǎn)移。用抗體阻斷PD-1信號通路能夠恢復(fù)T細胞媒介的抗癌免疫反應(yīng)。ICBs已經(jīng)在廣泛的NSCLC患者中顯示出顯著療效。目前已經(jīng)獲得批準和處于研發(fā)過程中的ICBs包括PD-1抗體nivolumab，PD-L1抗體atezolizumab，durvalumab和avelumab。

▲晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的當(dāng)前和在研治療選擇。（圖片來源：《自然》）

IBCs已經(jīng)被批準作為治療接受一線化療后腫瘤繼續(xù)惡化的晚期NSCLC患者的標(biāo)準療法之一。在一線療法方面，pembrolizumab已經(jīng)成為腫瘤中PD-L1表達量超過50%的晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的新標(biāo)準療法。這些患者可能占NSCLC患者總數(shù)的30%。ICBs更好的毒副作用特征和與化療相仿的存活結(jié)果可能支持它們作為一線療法治療那些表達PD-L1的晚期NSCLC患者，尤其是那些無法接受化療的患者。

化療可以與ICBs構(gòu)成組合療法協(xié)同治療腫瘤。一方面，化療可以殺傷腫瘤細胞，從而改善T細胞和腫瘤細胞之間的比例，而且化療可能減少免疫抑制因子的釋放或者促進新抗原的釋放，從而推廣抗癌T細胞的免疫反應(yīng)。Pembrolizumab和化療藥物構(gòu)成的組合療法與單一化療相比顯著提高了患者的ORR和PFS。

雖然ICB單一療法對于那些高度表達PD-L1或者攜帶高度腫瘤突變負擔(dān)的腫瘤是合適的療法，但是對于突變負擔(dān)較低或在腫瘤中T細胞較少的腫瘤來說我們需要新的策略。這些策略包括使用化療藥物、表觀遺傳調(diào)控藥物或者溶瘤病毒來制造激發(fā)免疫反應(yīng)的腫瘤細胞死亡。另外一種方法是與抗血管增生藥物構(gòu)成組合療法。VEGF可以通過募集免疫抑制細胞來幫助構(gòu)建免疫抑制TME。而且血管增生抑制劑可以增加免疫細胞浸潤。

對于那些突變負擔(dān)低，沒有T細胞浸潤并且PD-L1表達量很低的腫瘤來說，需要解決的問題不單是將更多的效應(yīng)T細胞吸引到TME中，還需要將腫瘤抗原呈現(xiàn)給T細胞。改善這方面的方法包括使用CAR-T細胞療法，這種方法需要找到對NSCLC有特異性的細胞表面抗原。

腫瘤免疫療法在短時間里取得的卓越臨床成功意味著它們可能成為未來治愈包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤的基礎(chǔ)。

在腫瘤進化的過程中對腫瘤的基因組特征進行重復(fù)檢查是設(shè)計個體化醫(yī)療的關(guān)鍵步驟。過去對基因組特征的重復(fù)檢查意味著再度進行組織活檢，這一方法并不是對每個患者都適用，而且伴隨著并發(fā)癥的風(fēng)險。最近新興的檢測手段是通過液體活檢檢查血液中的循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）。臨床試驗表明，使用液體活檢來檢測EGFR T790M突變可以幫助篩選適于接受osimertinib治療的患者。目前，研究人員正在開發(fā)能夠同時檢測多種分子標(biāo)記物的ctDNA檢測方法，從而進一步支持對肺癌患者的個體化治療。

由于很多基因變異不常見或者非常罕見，而且在臨床試驗中接受檢測的組合療法有上百種，這對募集足夠的患者來進行臨床試驗是一個很大的挑戰(zhàn)。為此，新的臨床試驗流程被設(shè)計出來。這類新流程可以在同一個臨床試驗中檢測多種不同靶向療法的作用，或者檢測同一種靶向療法對多種不同癌癥的作用。

對NSCLC 的治療方法已經(jīng)出現(xiàn)了翻天覆地的變化。對腫瘤生物機理更深刻的了解讓開發(fā)靶向療法成為可能，這迎來了個體化醫(yī)藥的時代。而且，ICBs的出現(xiàn)讓某些患者的存活期大幅度增加。然而，這些療法的療效通常只出現(xiàn)在少數(shù)患者身上。靶向治療的一個主要顧慮是最初靶向初始克隆的療法不能有效靶向次級克隆，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。因此為了進一步改善患者預(yù)后，我們需要對腫瘤獲得抗性的機制做出更深入的了解。同時關(guān)注主要腫瘤和次級腫瘤可能是開發(fā)更有效持久的靶向療法的必要條件。

使用ctDNA來追蹤早期肺癌的進化動態(tài)應(yīng)該被擴展到檢測致癌基因和抗性基因突變，從而提供一種ctDNA指導(dǎo)的靶向療法模式。對腫瘤組織進行系統(tǒng)性地收集（包括在癌癥進化過程中不同時間點和不同轉(zhuǎn)移病灶）對進一步的醫(yī)療進展非常關(guān)鍵。

發(fā)現(xiàn)更準確預(yù)測對免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)記物對最有效地使用免疫療法至關(guān)重要。目前雖然PD-L1和腫瘤突變負擔(dān)可以被用于選擇患者，但是大部分患者不屬于使用這兩種生物標(biāo)記物劃分出的理想人群。將癌癥基因組信息與TME的細胞構(gòu)成對應(yīng)起來將有助于理性設(shè)計組合療法。