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引言

國(guó)際著名期刊《科學(xué)》雜志在2月15日同時(shí)在線發(fā)表兩篇重磅文章，一篇為麻省理工著名學(xué)者張鋒實(shí)驗(yàn)室的關(guān)于升級(jí)版基因突變檢測(cè)技術(shù)“Sherlock V2”；另一篇為競(jìng)爭(zhēng)如果對(duì)手加州大學(xué)伯克利分校的杜德拉教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的基于Cas12a（又叫Cpf1）的新的基因突變檢測(cè)技術(shù)。二者互相借鑒使用了對(duì)方的研究成果。

要說(shuō)當(dāng)今科學(xué)和工業(yè)界有兩個(gè)團(tuán)隊(duì)競(jìng)爭(zhēng)得比較厲害的話，恐怕一定包括麻省理工大學(xué)著名華人科學(xué)家基因編輯領(lǐng)域的先鋒人物張鋒（Zhang Feng）博士和加州大學(xué)伯克利分校的杜德拉（Jennifer A. Doudna）教授團(tuán)隊(duì)了。

▲兩位都是潮人，Jennifer A. Doudna（左）和張鋒（右）；杜老師還真是具有好萊塢明星的風(fēng)范；私以為國(guó)內(nèi)的科學(xué)家在照照片的時(shí)候或者媒體宣揚(yáng)的時(shí)候也可以更加潮一點(diǎn)，酷一點(diǎn)嘛，不必總是放一幅嚴(yán)肅的中年油膩大叔圖像嘛

競(jìng)爭(zhēng)，迫使人更加努力地奮斗！

基于CRISPR-Cas系統(tǒng)的第三代基因編輯技術(shù)在短短幾年之內(nèi)迅速發(fā)展，除了得益于其方便、快捷、高效、準(zhǔn)確的基因編輯能力之外，許多優(yōu)秀的研究團(tuán)隊(duì)在這方面進(jìn)行有力的競(jìng)爭(zhēng)，也是它迅速發(fā)展的一個(gè)重要因素。

確實(shí)，誰(shuí)不想把未來(lái)可能給整個(gè)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)及工業(yè)界帶來(lái)顛覆影響的關(guān)鍵技術(shù)掌握在自己手里呢？尤其是發(fā)明這個(gè)技術(shù)的幾個(gè)主要人物以及背后的不同利益集團(tuán)。

這其中就主要包括哈佛大學(xué)和MIT的Broad研究所等單位組成的團(tuán)體和加州大學(xué)系統(tǒng)組成的團(tuán)隊(duì)之間的PK（而另一主要人物Emmanuelle Charpentier教授則轉(zhuǎn)戰(zhàn)歐洲戰(zhàn)場(chǎng)，現(xiàn)在早已混的風(fēng)生水起了），臺(tái)面上專利戰(zhàn)爭(zhēng)還在持續(xù)，誰(shuí)也不能定論何時(shí)落下塵埃，而暗地里面對(duì)于相關(guān)技術(shù)的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)以及精進(jìn)則加足了馬力，火力全開(kāi)。

當(dāng)然，這其中的彎彎繞繞太多，小編在此不想八卦了，要八卦這個(gè)商業(yè)案例，可以去哈佛大學(xué)商學(xué)院商業(yè)案例八卦中心哈！

這里，我們將簡(jiǎn)單介紹一下，國(guó)際著名期刊《科學(xué)》雜志在2月15日同時(shí)在線發(fā)表兩篇重磅文章，一篇為麻省理工著名學(xué)者張鋒實(shí)驗(yàn)室的關(guān)于升級(jí)版基因突變檢測(cè)技術(shù)“Sherlock V2”；另一篇為競(jìng)爭(zhēng)如果對(duì)手加州大學(xué)伯克利分校的杜德拉教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的基于Cpf1改造的新的極度靈敏的基因突變檢測(cè)技術(shù)。

▲張鋒團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文章

▲杜德拉團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文章

1

?神探夏洛克?

發(fā)表頂尖期刊《Science》雜志和神探夏洛克有什么關(guān)系？

要了解其中的端倪恐怕不是一篇文章能夠解釋得清除的。

這主要體現(xiàn)了科學(xué)界對(duì)于學(xué)術(shù)名詞取名的重要性，名字取得好也可能蓋過(guò)原初發(fā)現(xiàn)者的風(fēng)頭，名字取得不好也可能悔恨當(dāng)初。

科學(xué)家對(duì)于新發(fā)現(xiàn)起名字一定要謹(jǐn)慎，即便是路邊攤算命先生都知道起名的重要性，科學(xué)家不能不重視??！

就像著名華人教授陳列平所說(shuō)，對(duì)于免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint）相當(dāng)不滿意，因?yàn)樗约鹤鳛樽钤绨l(fā)現(xiàn)PDL1受體的人，發(fā)明了一個(gè)詞語(yǔ)沒(méi)有火爆，而別人在他之后發(fā)明了這個(gè)免疫檢查點(diǎn)的詞語(yǔ)（把PD1/PDL1統(tǒng)統(tǒng)包括在內(nèi)）竟然火爆全球，確實(shí)有一種發(fā)明一個(gè)詞語(yǔ)就把自己的科學(xué)功勞搶了過(guò)去的感覺(jué)。

▲陳列平教授對(duì)于免疫檢查點(diǎn)的提法頗有微詞

小編舉陳列平教授的例子說(shuō)明什么？

說(shuō)明取名字的重要性。

麻省理工張鋒教授正是深得其中的精髓：取了好名字便于傳播！

張鋒教授將他們于2017年4月發(fā)明的一項(xiàng)檢測(cè)核酸突變的極其靈敏的技術(shù)叫做Sherlock（(Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing），即夏洛克技術(shù)，神探夏洛克，誰(shuí)不知道呢？

▲張鋒研究團(tuán)隊(duì)早在2017年4月就在著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了基于Cas13a蛋白的Sherlock技術(shù)，能夠極其靈敏地檢測(cè)核酸的突變

當(dāng)然，這里要講解這個(gè)所謂的“Sherlock”技術(shù)，恐怕得單獨(dú)寫一篇文章，才能夠講解到位，把這個(gè)來(lái)龍去脈講清楚。這里只是簡(jiǎn)單地講解一下。

Sherlock技術(shù)的原理實(shí)際上主要是利用Cas13a蛋白（又叫做C2C2）的一種叫做“collateral effect”的效應(yīng)，簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)就是，當(dāng)Cas13a和crRNA結(jié)合，并識(shí)別相應(yīng)的RNA序列之后，就激活了Cas13a的RNA酶活性，能夠切割其他所遇到的任何RNA，這就是所謂的‘collateral effect’。此時(shí)，這個(gè)酶就會(huì)剪切一個(gè)熒光報(bào)告基團(tuán)（quenched fluorescent RNA，實(shí)際上是一種高靈敏的檢測(cè)RNA酶活性的試劑，正常情況下不發(fā)光，一旦被RNA酶剪斷，就會(huì)發(fā)光，然后只需要檢測(cè)到熒光就能夠判斷是否具有RNA酶活性了），然后發(fā)光，其后就可以被檢測(cè)了。

▲Sherlock技術(shù)原理

Sherlock技術(shù)中最重要的蛋白質(zhì)，Cas13a的發(fā)現(xiàn)歷程是怎樣的呢？

實(shí)際上，最早在2015年，張鋒實(shí)驗(yàn)室通過(guò)比對(duì)class2型的蛋白序列，發(fā)現(xiàn)Cas13a與種不同，其不具有Ruvc結(jié)構(gòu)域，即沒(méi)有DNA酶活性，但是具有兩個(gè)HEPN結(jié)構(gòu)域，眾所周知，HEPN結(jié)構(gòu)域具有RNA酶活性，因此，推測(cè)Cas13a具有RNA酶活性。

而他們進(jìn)一步在2016年4月就在《科學(xué)》雜志上面報(bào)道了Cas13a是一個(gè)RNA介導(dǎo)的RNA酶。

▲張鋒團(tuán)隊(duì)2016年4月就在《科學(xué)》雜志上面報(bào)道了Cas13a是一個(gè)RNA介導(dǎo)的RNA酶

然而，戲劇性的是，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手杜德拉教授則是在短短幾個(gè)月之后，就在《Nature》上面發(fā)表相關(guān)文章。杜德拉實(shí)驗(yàn)室更進(jìn)一步，證明Cas13a具有兩種RNA酶活性，一種是切割pre-crRNA稱為成熟crRNA酶活性，一種是HEPN結(jié)構(gòu)域的RNA酶活性。

▲杜德拉教授團(tuán)隊(duì)則是在短短幾個(gè)月之后，就在《Nature》上面發(fā)表相關(guān)文章，第一次將Cas13a應(yīng)用于基因檢測(cè)，然而靈敏度太低

當(dāng)Cas13a和crRNA結(jié)合，并識(shí)別相應(yīng)的RNA序列之后，就激活了Cas13a的RNA酶活性，能夠切割其他RNA，這就是所謂的‘collateral effect’。因此，他們首次將Cas13a應(yīng)用于檢測(cè)RNA，也采用的猝滅熒光的RNA作為報(bào)告基團(tuán)的。然而，當(dāng)時(shí)杜德拉實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)靈敏度僅能夠達(dá)到nM級(jí)別，沒(méi)有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。所以說(shuō)，單純使用Cas13a檢測(cè)靈敏度太低，無(wú)使用價(jià)值。

然而，就如同精彩的電影一樣，劇情的反轉(zhuǎn)，才是吊起觀眾胃口的關(guān)鍵！

是的，劇情反轉(zhuǎn)了！

這就是張鋒團(tuán)隊(duì)利用等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（RPA）結(jié)合Cas13a，結(jié)果極大地提高了檢測(cè)基因突變的靈敏度，這就是上面提到的張鋒團(tuán)隊(duì)2017年4月就在著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了基于Cas13a蛋白的Sherlock技術(shù)。具有了實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

▲張鋒團(tuán)隊(duì)的文章一出來(lái)，杜德拉老師的心情是復(fù)雜的（請(qǐng)忽略人像，看看文字）

這篇Sherlock技術(shù)的文章一發(fā)表，好事的媒體就找杜德拉老師評(píng)論一番，結(jié)果，杜老師說(shuō)，很高興看到這項(xiàng)新技術(shù)的核心Idea是基于我們的工作。

杜老師的心情恐怕不要太復(fù)雜！

?夏洛克二代與掃地僧?

小編要是叨叨上面的故事，技術(shù)等等可以輕易寫出一篇萬(wàn)字長(zhǎng)文，而且其中還有一些科學(xué)家的重要工作比如中科院王艷麗老師的工作等都未提及。

然而，遺憾的是，這是一個(gè)短平快的世界！這是一個(gè)信息碎片化的時(shí)期！

人們喜歡短平快，常常只能堅(jiān)持幾分鐘，需要堅(jiān)持半個(gè)小時(shí)的長(zhǎng)篇大論文章又有多少人愿意翻看呢？

由于這次張鋒研究團(tuán)隊(duì)主要是技術(shù)升級(jí)版的Sherlock技術(shù)，本質(zhì)上還是以前的技術(shù)更進(jìn)一步，因此，下面簡(jiǎn)單看看究竟有哪些改進(jìn)呢？

總結(jié)起來(lái)主要有四點(diǎn)：

更多、更少、更強(qiáng)、更方便，這就是小編總結(jié)的升級(jí)版本的“Sherlock V2”。

值得一提的是，張鋒教授團(tuán)隊(duì)的升級(jí)版“Sherlock V2”技術(shù)中竟然破天荒地使用了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手杜德拉教授團(tuán)隊(duì)的重要工作（就是這一篇由杜德拉教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的Science文章）。

▲杜德拉團(tuán)隊(duì)的文章早在2017年11月就發(fā)表在預(yù)印版網(wǎng)站bioRxiv上面

小編仔細(xì)查看之后，竟然驚喜地發(fā)現(xiàn)，原來(lái)，杜德拉團(tuán)隊(duì)的這一篇《Science》文章早在2017年11月就發(fā)表在了預(yù)印版網(wǎng)站BioRxiv上面，而讓小編大吃一驚的是，張鋒團(tuán)隊(duì)竟然在短短的兩三個(gè)月時(shí)間之內(nèi)就能夠迅速?gòu)?fù)制競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的所有技術(shù)（抱歉，此處可能未必嚴(yán)謹(jǐn)），并且加以融合運(yùn)用到自己的技術(shù)框架之中，這種超強(qiáng)的復(fù)制技術(shù)和運(yùn)用技術(shù)的實(shí)力，可以說(shuō)已經(jīng)達(dá)到出神入化的境界，這就如同金庸小說(shuō)《天龍八部》里面的掃地和尚，融匯貫通所有武功。

?杜老師：一個(gè)不服輸?shù)膱?jiān)強(qiáng)女人?

想一想也真是遺憾，本來(lái)杜德拉杜老師是第一個(gè)將Cas13a應(yīng)用于基因檢測(cè)的人，結(jié)果命運(yùn)就偏偏不垂青她，檢測(cè)的靈敏度不夠，沒(méi)有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

不過(guò)這也是命中注定，誰(shuí)叫杜老師沒(méi)有想到使用等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（RPA）來(lái)結(jié)合Cas13a的強(qiáng)大功能呢？最終命運(yùn)又垂青到了張鋒身上。

所以，你也不能夠怨上天不公平，很多時(shí)候你并沒(méi)有遠(yuǎn)遠(yuǎn)地比別人更牛，尤其是這個(gè)人是張鋒的時(shí)候（當(dāng)然，小編說(shuō)這話難免有點(diǎn)違心，實(shí)際上，Sherlock技術(shù)是張鋒團(tuán)隊(duì)和技術(shù)牛人James J. Collins團(tuán)隊(duì)共同作用的結(jié)果，其在等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)檢測(cè)方面頗有研究，2016年還發(fā)表了一篇Cell文章檢測(cè)寨卡病毒的技術(shù)文章，而杜老師也許并沒(méi)有找到這么有力的資源）。

杜老師在基于Cas13a檢測(cè)基因突變方面暫時(shí)處于下風(fēng)，然而，杜老師卻并沒(méi)有放棄，她則把目光轉(zhuǎn)向了Cpf1（又稱為Cas12a）。

眾所周知，Cpf1是張鋒教授的新寵，最近已經(jīng)發(fā)表了非常多相關(guān)頂級(jí)文章。然而，Cpf1的來(lái)源不同，其功能也可能不同。杜老師團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于毛螺菌科（Lachnospiraceae bacterium）的ND2006亞型細(xì)菌的Cpf1（簡(jiǎn)寫為L(zhǎng)bCas12a）竟然也具有類似Cas13a的‘collateral effect’效應(yīng)。

怎么說(shuō)？

那就是這種LbCas12a一旦與crRNA結(jié)合之后，就能夠立馬降解單鏈DNA（ssDNA），從而可以應(yīng)用于基因突變檢測(cè)，尤其是DNA的突變檢測(cè)。杜德拉教授團(tuán)隊(duì)將基于LbCas12a的這項(xiàng)基因檢測(cè)技術(shù)稱之為：DETECTR，是DNA Endonuclease Targeted CRISPR Trans Reporter的縮寫。值得注意的是，這一回，杜老師也學(xué)精了，同樣結(jié)合了等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)來(lái)將極低濃度的目的片段常溫?cái)U(kuò)增至較高水平。

▲DETECTR技術(shù)的檢測(cè)原理示意圖

這確實(shí)是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)，難怪張鋒教授都趕緊復(fù)制并融匯這項(xiàng)技術(shù)。

這回，杜老師終于又扳回一城！

并且，杜德拉團(tuán)隊(duì)使用這項(xiàng)技術(shù)對(duì)HPV進(jìn)行了有效的檢測(cè)，具有相當(dāng)高的靈敏度，能夠高效檢測(cè)極低量的HPV病毒，具有非常大的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

1. Multiplexed and portable nucleic aciddetection platform with Cas13, Cas12a, and Csm6.

2. CRISPR-Cas12a target binding unleashesindiscriminate single-stranded DNase activity.