2011年起胎兒游離DNA（cfDNA）篩查進(jìn)入臨床是產(chǎn)前篩查的重要進(jìn)步，ACOG和SMFM聯(lián)合推薦了所有孕婦都應(yīng)該被告知這一篩查方法,供其選擇。目前的各類研究結(jié)論總體支持對于低風(fēng)險(xiǎn)孕婦，最合適的篩查方法還是血清學(xué)篩查聯(lián)合NT檢查；而cfDNA可以推薦給胎兒染色體非整倍性風(fēng)險(xiǎn)較高的孕婦。但是實(shí)際臨床應(yīng)用過程中，如何恰當(dāng)?shù)倪x擇cfDNA篩查、血清學(xué)篩查以及NT超聲作為異常胎兒的篩查手段，臨床醫(yī)生還是存有不少困惑，本文旨在結(jié)合循證醫(yī)學(xué)新證據(jù)來提出一些指導(dǎo)。
問題一：對于cfDNA篩查提示低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，NT檢查具有什么意義？
指南：對于cfDNA篩查陰性的孕婦，不推薦單純?yōu)榱藴y量NT行孕11-14周的超聲檢查。（1B級，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）
解析：cfDNA對于21號(hào)、18號(hào)、13號(hào)染色體非整倍性改變具有極高的準(zhǔn)確性，對性染色體的非整倍體改變也有一定程度的檢出，目前對其他染色體的異常則無能為力。而NT在一些其他的染色體非整倍體中也可以出現(xiàn)，盡管相對于21、18、13號(hào)染色體的異常，這些非整倍體出現(xiàn)的可能性非常低。一項(xiàng)納入1739例患者的研究提示如果cfDNA篩查陰性，則有1/28的機(jī)會(huì)在NT篩查中發(fā)現(xiàn)超聲的異常表現(xiàn)，而最終有1/280的患者確診胎兒的異常。另一項(xiàng)研究納入了5306名高?；颊撸ㄈ旧w異常率高達(dá)19%），如果cfDNA結(jié)果陰性，聯(lián)合NT檢查僅能增加6%的染色體異常檢出，而代價(jià)是絨毛活檢（CVS）率由2%增加到22%。如果單獨(dú)使用cfDNA，則漏診嚴(yán)重染色體異常的概率是2.5%；如果對于NT＜3mm的孕婦用cfDNA而NT≥3mm的孕婦使用CVS，則漏診率還是有1%。對于cfDNA陰性的孕婦，孕11-14周超聲的意義是可以確定胎兒是否存活、核準(zhǔn)孕周、評估胎數(shù)以及發(fā)現(xiàn)其他的胎兒結(jié)構(gòu)異常。
問題二：對于已經(jīng)接受cfDNA篩查的孕婦，超聲發(fā)現(xiàn)軟指標(biāo)是否需要報(bào)告？
指南：（1）若孕婦的胎兒cfDNA篩查陰性，超聲檢查發(fā)現(xiàn)了一個(gè)軟指標(biāo)的異常，不建議僅因該異常去行產(chǎn)前診斷。（1B級，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）（2）若孕婦的胎兒cfDNA篩查陰性，超聲檢查發(fā)現(xiàn)了孤立存在的軟指標(biāo)異常但不伴有其他臨床異常（如脈絡(luò)叢囊腫或心室內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)），推薦對此解讀為“無臨床意義”或“正常變異”。（2B級，弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）
解析：“超聲軟指標(biāo)”這一概念最早應(yīng)用于和孕婦年齡聯(lián)合進(jìn)行唐氏綜合征的篩查，其出現(xiàn)異常時(shí)唐氏的檢出率約20%-30%，所以這種方法僅作為對低危孕婦無其他篩查方式的一種替補(bǔ)手段。而cfDNA篩查對唐氏綜合征的檢出率達(dá)到了99%，大約每148位胎兒cfDNA陰性的孕婦會(huì)出現(xiàn)1例唐氏兒的漏檢。例如1位38歲的孕婦，其年齡風(fēng)險(xiǎn)是1/100，如果cfDNA篩查陰性，則其分娩一例漏診的唐氏兒的風(fēng)險(xiǎn)僅1/14800。
當(dāng)發(fā)現(xiàn)超過1個(gè)的軟指標(biāo)異常時(shí)，胎兒染色體非整倍性的可能性高于孤立軟指標(biāo)的情況，具體風(fēng)險(xiǎn)增大了多少取決于哪些軟指標(biāo)出現(xiàn)了異常。值得注意的是，部分超聲軟指標(biāo)除了對于染色體非整倍性有預(yù)測價(jià)值外，還會(huì)提供一些胎兒發(fā)育異常的線索，如腎盂擴(kuò)張，即使胎兒cfDNA陰性也必須重視。建議對于多發(fā)的軟指標(biāo)異常，應(yīng)轉(zhuǎn)診去有資質(zhì)的單位進(jìn)行遺傳和產(chǎn)前咨詢。
附：無明確臨床意義的軟指標(biāo)包括：心室內(nèi)強(qiáng)回聲，脈絡(luò)叢囊腫，彎曲指，腳趾分開；可能提示染色體非整倍性改變之外其他異常的軟指標(biāo)：腎盂擴(kuò)張，單臍動(dòng)脈，心室增大，腸道強(qiáng)回聲，頸后皮膚增厚，鼻骨發(fā)育不良，肱骨或股骨短。
問題三：當(dāng)?shù)臀Ｔ袐D超聲檢查發(fā)現(xiàn)軟指標(biāo)異常時(shí)，是否應(yīng)向其建議行cfDNA篩查？
指南：若孕婦超聲檢查發(fā)現(xiàn)了孤立存在的軟指標(biāo)異常但不伴有其他臨床異常（如脈絡(luò)叢囊腫或心室內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)），且早孕或中孕唐篩無異常發(fā)現(xiàn)，推薦對此解讀為“無臨床意義”或“正常變異”。（2B級，弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）
解析：如前所述，軟指標(biāo)的異常對于染色體非整倍性改變的預(yù)測價(jià)值非常有限，而且有研究關(guān)注了一旦孕婦得知軟指標(biāo)異常，不論是cfDNA篩查陰性甚至是產(chǎn)前診斷陰性都不能完全解除其內(nèi)心的強(qiáng)烈焦慮。所以如果早孕或中孕血清學(xué)篩查陰性，則可將軟指標(biāo)的異常理解為“無臨床意義”或“正常變異”。若孕婦強(qiáng)烈要求進(jìn)一步的檢查進(jìn)行確認(rèn)，則可向其提供cfDNA篩查，但需充分告知目前缺乏研究結(jié)論支持這種檢查得到陰性結(jié)果能夠減少非整倍性染色體改變的風(fēng)險(xiǎn)。
問題四：如果孕婦已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常，是否應(yīng)向她提供cfDNA篩查？
指南：建議所有接受超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷，并一定要包含染色體微陣列檢查（CMA）。（1A級，強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）
解析：胎兒結(jié)構(gòu)的異常高度提示存在遺傳物質(zhì)異常的可能性，而很多異常cfDNA篩查尚不能發(fā)現(xiàn)。有研究提示，在超聲報(bào)告胎兒結(jié)構(gòu)異常時(shí)，cfDNA篩查陰性，染色體非整倍性改變漏診機(jī)率達(dá)到1/15。在染色體核型分析正常而結(jié)構(gòu)異常的胎兒中，CMA技術(shù)可額外發(fā)現(xiàn)6-7%的異常，因此對存在胎兒結(jié)構(gòu)異常的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷時(shí)一定要包含CMA的檢測。如果這部分孕婦拒絕產(chǎn)前診斷，則可以向其建議cfDNA篩查作為備選策略，但需告知孕婦cfDNA主要是一項(xiàng)針對13、18和21號(hào)染色體及性染色體的檢查，對于合并結(jié)構(gòu)異常胎兒染色體異常的漏診率較高。
文獻(xiàn)引自：Norton ME, Biggio JR, Kuller JA, et al. The role of ultrasound inwomen who undergo cell-free DNA screening. Am J Obstet Gynecol.2017;216(3):B2-B7.
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