文|楊超
隨著全球人口不斷的增長與老齡化的加劇，腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐年上升，已經成為危害人類健康的第一殺手。根據全球癌癥發(fā)病和死亡預測數據顯示，2010年全球癌癥發(fā)病人數達到1303萬人，死亡人數約808萬人，預計到2050年，全球癌癥發(fā)病人數將達到2702萬人，約有1750萬人死于癌癥。
我國的情況亦是如此。據不完全統(tǒng)計，2012年我國新增癌癥病例約307萬例，其中約220萬人死于癌癥，預計到2030年我國新增癌癥病例將達到500萬人，死亡人數將達到386萬人。
腫瘤發(fā)病率/死亡率的不斷升高，推動抗腫瘤藥物市場不斷高速發(fā)展。據IMS數據顯示，2014年全球用于治療腫瘤的藥物費用為1000億美元，遠高于其他疾病的用藥開銷，成為全球第一大藥物市場。
我國抗腫瘤藥物市場規(guī)模也呈逐年上升趨勢，從2012年的603億元增長至2016年的1109億元，年均復合增長率約為16.5%，預計2018年市場規(guī)模可達到1447億元，未來十年的市場空間依然很大。
自人類首次認識腫瘤以來，先后開發(fā)了手術切除、化療、放療等治療手段。然后隨著腫瘤學與免疫學發(fā)展的不斷深入，圍繞人體免疫系統(tǒng)來治療腫瘤逐步被接受。2013年《Science》將腫瘤免疫治療評選為年度十大科學突破之首。
在現代腫瘤學的百余年歷程中，先后實現了三次革命性的突破。第一次是細胞毒性化療藥物的發(fā)現，改變了腫瘤治療依靠手術和放療的局面；第二次是靶向治療，提高了抗腫瘤藥物的治療指數，為精準醫(yī)療奠定了基礎；第三次就是調動患者全身天然免疫功能的免疫療法。
所謂腫瘤免疫治療，是指在治療過程中直接或間接利用人體免疫系統(tǒng)對腫瘤患者進行有效治療的方法。人類對其的研究在經歷了20世紀的狂熱期和質疑期后，在21世紀逐漸進入復蘇期，自2010年FDA批準首個治療前列腺癌的腫瘤疫苗Provenge后，腫瘤免疫治療發(fā)展明顯加快。
治療性腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑、過繼細胞免疫治療是目前主要技術分類。其中治療性腫瘤疫苗是領域內最早的應用，全球首個治療性腫瘤疫苗Melacine由Corixa公司原研，于1999年在加拿大上市，用于晚期黑色素瘤的治療。而免疫檢查點抑制劑是目前領域內應用最成熟的一類。Yervoy是由百時美施貴寶研發(fā)的，于2011年在美國上市的全球首個免疫檢查點抑制劑，用于治療黑色素瘤。今年8月30日，全球首個CAR-T細胞療法Tisagenlecleucel比預計時間提早一個月獲批。
隨著重磅產品陸續(xù)獲批上市，腫瘤免疫治療已經成為全球生物醫(yī)藥界備受矚目的新星。據ClinicalTrial的統(tǒng)計數據顯示，截至2017年8月，全球共有1707例臨床免疫治療研究，其中美國1017例，中國大陸注冊了172例，約占總數的10.08%。免疫治療已經成為腫瘤治療研究的熱點領域。
基礎研究突飛猛進，加之大量臨床轉化的加速推進，及相應的監(jiān)管法規(guī)的進步與健全，為行業(yè)的發(fā)展保駕護航。據Markets and Markets的數據預測，全球腫瘤免疫治療市場規(guī)模將從2016年的619億美元增長到2021年的1193.9億美元，年復合增長率達到14.0%。
2015年前，國內免疫療法的臨床應用“開著大門，卻沒有讓進”。2015年7月，國家衛(wèi)計委發(fā)布取消第三類技術準入審批，此類技術臨床應用和管理的責任主體只由醫(yī)療機構承擔。
“魏則西事件”后，國家衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局就規(guī)范醫(yī)療機構科室管理及醫(yī)療技術臨床應用管理做出規(guī)定，其中一條就是要求細胞免疫治療必須停止應用于臨床治療，僅限于臨床研究。
2016年12月，CFDA發(fā)布了《細胞制品研究與評價技術指導原則》（征求意見稿），第一次明確細胞免疫治療產品的藥物屬性。
我們掃描了國內腫瘤免疫治療領域的92家企業(yè)，按照過繼細胞免疫治療、免疫檢查點抑制劑、個性化腫瘤疫苗的標簽分類。
從國內研發(fā)企業(yè)累計數量分析，在經歷了2015年相對快速的增長后，企業(yè)新增數量趨緩。其中布局過繼細胞免疫療法的企業(yè)數量相對其他兩個細分領域較多。
從領域內企業(yè)的地域分布分析，上海是落戶企業(yè)最多的地區(qū)，其中過繼細胞免疫療法的企業(yè)最多。西比曼、吉凱基因、科濟生物、恒潤達生、藥明巨諾、復興凱特等紛紛選擇上海。
除此以外，近年來深圳市以“孔雀計劃”大力引進海外高層次人才，支持包括細胞免疫療法在內的生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展，吸引了一批細胞免疫治療類創(chuàng)新型企業(yè)落戶深圳。
在腫瘤免疫治療的三種技術療法中，治療性腫瘤疫苗獲批最早，其后幾款重磅產品紛紛上市。紛爭最多的過繼細胞免疫療法也在今年8月30日迎來首個產品。
免疫檢查點單抗
免疫檢查點單抗療法是通過調節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。目前熱門靶點包括CTLA-4、PD-1、PD-L1等，與基因組靶向藥物聯(lián)合用藥后，具有可持續(xù)的療效，且中位存活率顯著提高。
相比另兩個，免疫檢查點抑制劑是目前應用最成熟的領域，已經有6個產品上市，分別是CTLA-4單抗Yervoy、PD-1單抗Opdivo和Keytruda，及PD-L1單抗Tecentriq、Bavencio和Imfinzi。
目前國內超過20家企業(yè)正在申報免疫檢查點單抗候選產品的臨床試驗，研究的靶點基本集中在PD-1/PD-L1，且申報臨床的數量逐年增加。
過繼細胞免疫治療
過繼細胞免疫治療（ACT）是指通過對自體免疫細胞進行體外激活和擴增，然后將其重新輸回腫瘤患者體內，并輔以合適的生長因子，促使其發(fā)揮殺傷殺死腫瘤細胞的功能。與免疫檢查點抑制劑相比，過繼細胞免疫療法不會產生耐藥性，可調動免疫體系更好靶向追蹤殺滅腫瘤。
其經歷了五代的發(fā)展，從最早的淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK，第一代），到第二代細胞因子誘導的殺傷性細胞（CIK，至第三代腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），進而是第四代抗原特異性的細胞毒性T淋巴細胞（CTL），已經發(fā)展到第五代嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）。
2017年8月30日，美國FDA批準諾華CAR-T療法Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市，用于復發(fā)或難治性兒童和年輕成人急性淋巴白血?。ˋLL），使之成為FDA批準的第一基因治療藥物。諾華為其定價47.5萬美元。
當前，國內大部分企業(yè)主要布局在CIK細胞和沒有抗原負載的DC-CIK領域。隨著CAR-T臨床研究的熱度上升，以及國家政策支持，國內越來越多的企業(yè)開始布局CAR-T、TCR-T技術。
美國是全球開展CAR-T細胞療法臨床試驗最早的國家，在2010年以前，全球注冊的CAR-T臨床試驗基本集中在美國。到2012年開始，中國301醫(yī)院開始注冊CAR-T臨床試驗。據ClinicalTrial.gov的數據顯示，截至今年8月，中國登記開展的CAR-T臨床研究項目達110項，已經在數量上超過歐洲，僅次于美國，超過全球注冊總數的40%，并呈逐年遞增趨勢。
從國內在ClinicalTrial上注冊的臨床項目分析，CD19是臨床研究中最熱門的靶點，占到總數的26%。開展臨床最多的醫(yī)療機構主要是第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院301醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院仁濟醫(yī)院等。
隨著中國躋身CAR-T臨床研究第一梯隊，我們認為，在技術屬性和可復制性都較強的CAR-T領域，我國存在彎道超車的可能性。
治療性腫瘤疫苗
腫瘤疫苗并不是新概念，比如HBV疫苗、HPV疫苗等，但這都是預防性腫瘤疫苗。治療性腫瘤疫苗的療效與其近100%有效率相比有天壤之別，由于價格昂貴、生產及使用極為復雜，因此該領域在前幾年處于頹勢。國內布局該領域的企業(yè)也相對較少。
目前為止，FDA僅在2010年批準了一個治療性腫瘤疫苗Provenge，由Dendreon公司原研，用于治療晚期前列腺癌。Provenge上市第一年銷售額達4.8億美元，而后由于失敗的市場推廣策略等原因，銷售額開始走低，Dendreon公司也因此被Valeant公司收購。
今年1月，國內的三胞集團以8.19億美元的價格將Dendreon公司從Valeant公司手中收購，成為全球首個治療前列腺癌腫瘤疫苗的擁有者。Provenge的命途多舛只能說是經濟學上的失敗，而其有效性已經說明了治療性腫瘤疫苗在腫瘤免疫治療中扮演了重要角色。
目前，全球有50多個治療性腫瘤疫苗正在臨床試驗階段，覆蓋黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等。今年，腫瘤疫苗的研究有了可觀的進展。Nature的兩篇文章報道了兩項基于新抗原的個性化疫苗獨立試驗的積極臨床結果，針對腫瘤突變定制的個性化疫苗，在黑色素瘤患者治療中獲得巨大成就。
個性化腫瘤疫苗與傳統(tǒng)的腫瘤疫苗不同，其通過發(fā)現患者體內特異性表達的腫瘤新抗原，繼而個性化激活免疫系統(tǒng)，將一定意義上實現個性化精準醫(yī)療。
關于腫瘤新抗原的概念，事實上，這種腫瘤細胞在快速生長和增值的過程中出現的新突變蛋白，早在2013年就通過NGS技術被發(fā)現。但此前科學家認為大多數腫瘤新抗原所攜帶的突變本身對腫瘤細胞的成長并沒有影響，隨著研究的深入，才發(fā)現即使同種患者身上的突變也不盡相同，新抗原可作為特異的標志物被免疫細胞識別。
據火石創(chuàng)造統(tǒng)計，國內腫瘤免疫治療產業(yè)公開披露融資51次（包括IPO/新三板掛牌），披露總融資金額約88.37億元人民幣，平均單筆融資約1.73億元。單筆過億元融資19筆，超十億元融資達3筆。
從融資階段分析，國內腫瘤免疫治療的投融資主要集中在早期階段，2016年融資數量與上一年相比有一定的減少，但單筆融資金額卻較2015年增加。
從細分領域獲得的融資分析，免疫檢查點單抗和過繼細胞免疫治療各披露融資23筆，但披露融資金額則相差甚大，分別為63.65億元和6.83億元。
免疫檢查點單抗是近年領域內投資熱點，但從細分領域歷年融資數量分析，資本對過繼細胞免疫療法的關注度逐漸提高。資本的助力將進一步推進細胞免疫治療的臨床研究進展。
從領域內披露融資金額TOP10的企業(yè)分析，不難發(fā)現，國內巨額融資基本集中在布局免疫檢查點抑制劑的企業(yè)。其中藥明康德不僅涉及到免疫檢查點單抗的研發(fā)，亦與細胞療法巨頭之一的JUNO公司合作布局CAR-T細胞療法的研發(fā)。
早前，腫瘤免疫治療大多作為三大療法之后才考慮的輔助治療方案，用于維持腫瘤穩(wěn)定，降低放化療的副作用。隨著研究和臨床試驗的深入，目前臨床上大多將免疫療法聯(lián)合藥物治療，改善患者免疫功能，清楚腫瘤微小殘留，延長總生存期。越來越多的臨床試驗結果證明，免疫治療聯(lián)合用藥與傳統(tǒng)藥物相比對腫瘤存活率的提高約達一倍之余。
隨著研究的進展、技術的成熟，很多專家認為，“免疫治療+”是未來腫瘤治療的趨勢，目前已經有部分臨床試驗采取聯(lián)合使用多種免疫療法的方案，例如治療性腫瘤疫苗與免疫檢查點單抗聯(lián)合用藥，CAR-T療法與免疫檢查點單抗聯(lián)合使用等。未來，配合基因或蛋白水平的檢測也將深入參與試驗，以保證治療的準確性。
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