10月5日，在德國柏林召開的第54屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會 (EASD)上，美國糖尿病學會(ADA)/EASD正式發(fā)布“2018年2型糖尿病高血糖管理共識”[1](簡稱新共識)。針對成人2型糖尿?。═2DM）的血糖管理，新共識提出17條基于最新循證證據(jù)的推薦，其中關于降糖藥物治療的推薦是最濃墨重彩的一筆，亮點頻頻，可謂引領T2DM血糖管理的大變革?，F(xiàn)擷取部分進行解讀，以期為國內(nèi)臨床醫(yī)生帶來啟示！
來源｜醫(yī)學界內(nèi)分泌頻道
在管理多重心血管(CV)危險因素和治療以患者為中心的背景下，成人T2DM患者的血糖管理應以降低并發(fā)癥發(fā)生風險和提高生活質(zhì)量為目標。為此，新共識提出“決策循環(huán)”的總原則，其內(nèi)容包括：
· 評估患者的關鍵特征(生活方式、并發(fā)癥、血糖等)；
· 考慮影響治療選擇的因素(個體化的血糖目標、對體重的影響、低血糖等)；
· 與患者共同制訂決策；
· 執(zhí)行治療決策，觀察療效及相關情況(血糖、血壓、血脂等)；
· 回顧治療決策等。
新共識強調(diào)，降糖藥物治療應在此原則基礎上進行。此外，與其他國內(nèi)外權威指南或共識不同，新共識建議根據(jù)患者的合并疾病、體重、低血糖風險、治療花費、是否啟動注射治療等情況選擇降糖藥物。
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推薦：對于合并動脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD)的T2DM患者，推薦證實具有CV獲益的胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)或鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運協(xié)同蛋白2抑制劑(SGLT2i)作為血糖管理的一部分。
解讀：良好的血糖控制帶來微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展風險的持久下降，但對大血管并發(fā)癥的影響尚不確定。對于T2DM合并ASCVD患者，除了對CV危險因素應進行綜合管理，在選擇降糖藥物時，還應特別注意藥物的心血管安全性。
LEADER研究[2]顯示，GLP-1RA利拉魯肽與安慰劑相比可使CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中復合終點(3P-MACE)風險降低13％(Ｐ＜0.01)，CV死亡風險降低22％(Ｐ＝0.007)，且不增加心力衰竭(HF)住院風險；SGLT2i恩格列凈的心血管結(jié)局試驗(CVOT)也證明其顯著降低3P- MACE風險及CV死亡風險。
目前，利拉魯肽和恩格列凈均獲得了美國食品監(jiān)督管理局(FDA)降低CV事件的適應證。值得注意的是，尚無證據(jù)表明GLP-1RA或SGLT2i的CV獲益具有類效應。對于GLP-1RA來說，利拉魯肽的CV獲益證據(jù)最強。
推薦：對于合并ASCVD的T2DM患者，如同時合并HF或需對HF引起注意時，推薦SGLT2i治療。
解讀：EMPA-REG OUTCOME和CANVAS研究表明，恩格列凈與卡格列凈可顯著降低患者HF住院風險。在SGLT2i不耐受或存在禁忌證時，可選擇不增加HF住院風險且具有CV獲益的利拉魯肽等GLP-1RA。HF時不建議選擇噻唑烷二酮類(TZD)等藥物。
推薦：無論是否合并CVD，合并慢性腎臟病(CKD)的T2DM患者需考慮使用SGLT2i延緩CKD進展，如不能使用，可選擇GLP-1RA延緩CKD進展。
解讀： 合并CKD的T2DM患者具有較高的心血管事件風險。LEADER研究中，利拉魯肽顯著降低T2DM患者腎臟事件復合終點（新發(fā)大量蛋白尿、血清肌酐倍增、終末期腎病或腎病導致的死亡）風險22%（P=0.003），其中，顯著降低新發(fā)大量蛋白尿風險26%；SUSTAIN 6研究中，semaglutide也可降低新發(fā)腎病或腎病惡化風險36%（P=0.005）。在某些SGLT2i的CVOT中，也能看到腎臟結(jié)局的獲益。
總的來說，新共識推薦T2DM合并ASCVD、HF或CKD的患者，在使用或不使用二甲雙胍的基礎上，均可選擇具有心腎保護作用的GLP-1RA，糖化血紅蛋白(HbA1c)仍未達標可考慮GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)用，或聯(lián)用具有心腎安全性的降糖藥物(圖1)。
圖1 合并ASCVD/HF/CKD的T2DM患者降糖治療選擇
推薦：與二甲雙胍聯(lián)用的藥物選擇，需以患者的選擇意愿和臨床特征為基礎，重要的臨床特征包括是否合并ASCVD、HF或CKD，此外還要考慮藥物不良反應的風險，尤其是低血糖和體重增加風險，以及藥物耐受性、治療花費。
解讀：新共識建議，在生活方式干預基礎上，T2DM患者使用二甲雙胍血糖控制不佳(HbA1c等于或高于個體化目標值1.5%)時，需考慮早期聯(lián)合治療。此時藥物的選擇除考慮合并疾病外，還要考慮其低血糖風險、對體重的影響及治療花費。
對于側(cè)重降低低血糖風險的患者，可以聯(lián)用低血糖風險較低的GLP-1RA、SGLT2i、二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）或TZD；需減重或減少體重增加的患者，可以聯(lián)用減重效果好的GLP-1RA和SGLT2i(圖2、3)；如主要考慮治療花費，則可選用磺脲類藥物或TZD。上述藥物均有較強的降糖效力，其中長效類GLP-1RA如利拉魯肽的降糖效力被新共識描述為“高至很高”。LEAD-2研究[3]表明聯(lián)用二甲雙胍時利拉魯肽的降糖效力與格列美脲相當，但可顯著減重、降低低血糖風險。
圖2 需最小化低血糖風險的T2DM患者的降糖治療選擇
圖3 需減少體重增加/減重的T2DM患者的降糖治療選擇
推薦：當患者需使用注射藥物治療進一步控制血糖時，建議優(yōu)先選擇GLP-1RA。當患者合并嚴重癥狀性高血糖時，考慮胰島素治療。
解讀：新共識建議，如HbA1c＞10.0%或高于目標值2%，可考慮聯(lián)合注射治療。在HbA1c＞11.0或伴多飲多尿、體重下降等高血糖癥狀或不適合使用GLP-1RA時，考慮胰島素治療。大部分情況下，應優(yōu)先選擇GLP-1RA治療。治療后血糖仍未達標，再聯(lián)合基礎及餐時胰島素。證據(jù)顯示，GLP-1RA的降糖效力與胰島素(基礎、預混和基礎-餐時)相當甚至更優(yōu)，但低血糖風險更低、減重作用好。
推薦：當患者使用基礎胰島素聯(lián)合口服降糖藥而血糖未達標時，可聯(lián)合GLP-1RA、SGLT2i及餐時胰島素。
解讀：對于T2DM患者，體重增加是使用胰島素治療時需關注的不良反應。胰島素聯(lián)合GLP-1RA或SGLT2i有效降低HbA1c，減少體重增加和低血糖風險，同時減少注射藥物用量。目前胰島素-GLP-1RA的預混制劑已經(jīng)出現(xiàn)，為患者提供更多的注射便利。
2018ADA/EASD新共識明確了在T2DM患者的高血糖管理中，制訂降糖治療方案時應以患者為中心，并充分考慮降糖藥物對心血管及腎臟結(jié)局的影響、對體重的影響、低血糖風險和治療花費等因素。對于T2DM患者，存在下述情況時優(yōu)先推薦利拉魯肽等GLP-1RA：①合并ASCVD；②ASCVD合并HF或CKD，且存在SGLT2i禁忌或不耐受以及eGFR低于恰當水平；③不合并ASCVD或CKD，但需考慮減重效果和成本時；④一般情況下需啟動注射治療時。
由此T2DM血糖管理迎來巨大變革，GLP-1RA超越了傳統(tǒng)降糖藥物的治療地位，一躍成為僅次于二甲雙胍的降糖新星。
參考文獻
1. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
2. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 375(4): 311-22.
3. M Nauck, A Frid, K Hermansen, et al. Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009, 32: 84-90.
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