九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区

The p53 signal pathway

本文上篇請(qǐng)點(diǎn)擊鏈接：靶向p53信號(hào)通路的抗腫瘤藥物研發(fā)策略盤(pán)點(diǎn)(上)

p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。不同于傳統(tǒng)的腫瘤因子在人類癌癥中通常表達(dá)量下調(diào)或存在基因刪除的狀況，p53在絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中會(huì)發(fā)生突變。對(duì)不同人類癌癥細(xì)胞進(jìn)行基因組測(cè)序的結(jié)果表明，在所有惡性腫瘤中50%以上會(huì)出現(xiàn)該基因的突變。

Strategies to target mutant p53 in cancers

針對(duì)于p53突變型腫瘤領(lǐng)域的藥物研發(fā)，最直接的思路是誘導(dǎo)突變型p53蛋白的降解或幫助其恢復(fù)野生型的功能。進(jìn)一步的研究表明，突變型的p53蛋白還會(huì)產(chǎn)生一些致癌性功能(GOF突變，gain-of-function)，從而增加了腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移能力及藥物抗性產(chǎn)生的概率。因此，p53蛋白的突變對(duì)癌癥的發(fā)展過(guò)程起著雙重作用，一方面喪失了腫瘤抑制活性；另一方面突變后的蛋白會(huì)產(chǎn)生新的癌基因活性，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。而這一特性，使得p53成為腫瘤治療中靶點(diǎn)選擇的熱門(mén)候選之一。根據(jù)設(shè)計(jì)思路的不同，候選藥物可分為直接作用于突變型p53及間接作用于突變型p53蛋白兩大類，筆者已在上篇中對(duì)恢復(fù)p53野生型活性及誘導(dǎo)突變型p53蛋白降解兩種直接藥物作用策略做了簡(jiǎn)要論述。

合成致死策略是目前抗腫瘤藥物研發(fā)中一個(gè)非常重要的思路?？紤]到p53在多種腫瘤細(xì)胞中高頻出現(xiàn)以及高突變率的存在，尋找該信號(hào)通路相關(guān)的合成致死性信號(hào)通路或候選基因尤為重要。靶向于這類基因或信號(hào)通路的藥物將會(huì)選擇性殺死表達(dá)有突變型p53分子的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)表達(dá)野生型p53的正常細(xì)胞不具有細(xì)胞毒性。本文將對(duì)與突變型p53具有合成致死活性的一些靶基因及信號(hào)通路做一簡(jiǎn)要綜述，它們多集中于細(xì)胞周期信號(hào)通路或一些關(guān)鍵的激酶信號(hào)通路。

CHK1/2

細(xì)胞周期重要調(diào)控因子之一。在p53突變的腫瘤細(xì)胞中，通過(guò)抑制ATR/CHK1活力，可以誘導(dǎo)G1及G2/M期細(xì)胞周期檢查點(diǎn)功能的喪失，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在臨床前研究中，UCN-01可同一些破壞DNA的藥物如irinotecan等產(chǎn)生協(xié)同作用，后者屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。其他具有較好的活性劑更高選擇性的CHK1抑制劑類化合物還包括PF477736、A-690002及SCH900776等。這些化合物可以特異性增強(qiáng)p53突變細(xì)胞株中拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的活性。而近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AZD7762，一類具有很高選擇性的CHK1抑制劑，在小鼠腫瘤模型中同irinotecan聯(lián)用可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠存活期；同時(shí)還可克服攜帶有p53突變的頭頸部腫瘤對(duì)順鉑類化療藥物的抗性。

MAPKAPK2

MK2

全名MAPKAP kinase 2，是另一類重要的G2/M檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子。研究人員采用RNAi的方式，確認(rèn)了MK2與p53之間的合成致死效應(yīng)。在p53缺陷型MEF中，敲低MK2的表達(dá)水平能夠顯著提高細(xì)胞對(duì)于順鉑及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑doxorubicin細(xì)胞毒性的敏感性。與此相對(duì)，在不含p53突變的腫瘤細(xì)胞中，MK2功能的喪失，并不能增加細(xì)胞的死亡率或提高其對(duì)化療的敏感性。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，MK2基因的刪除可顯著降低Cdc25A及Cdc25B的磷酸化水平。綜合現(xiàn)有研究結(jié)果，在p53功能缺陷或存在突變的腫瘤細(xì)胞中，通過(guò)抑制MK2活性可以提高化療藥物如順鉑等的敏感性。

PLK1

PLK1 (Polo-like Kinase 1)屬于Polo樣激酶家族，是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶。PLK1激酶可通過(guò)其激酶活性與多種底物相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、胞質(zhì)分裂、DNA損傷應(yīng)答、發(fā)育等過(guò)程。PLK1與突變型p53存在合成致死效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，小分子抑制劑BI-2536對(duì)PLK1活性的抑制能夠顯著提高離子輻射帶來(lái)的細(xì)胞毒性，這一現(xiàn)象僅發(fā)生于攜帶有p53突變的腫瘤細(xì)胞系中。盡管采用PLK1抑制劑作為單獨(dú)治療方案的臨床試驗(yàn)已經(jīng)終止，二代PLK1抑制劑GSK461364已經(jīng)在p53突變的腫瘤細(xì)胞中展現(xiàn)出更強(qiáng)的選擇性和敏感性。

WEE1

絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族中的一員，可以使CDK1的Thr14和Tyr15磷酸化而抑制CDK1激酶活性，從而抑制細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。功能分析表明，WEE1對(duì)p53突變的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生存至關(guān)重要。WEE1與突變型p53間存在合成致死效應(yīng)，WEE1選擇性抑制劑MK-1775可以使得p53突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑類DNA損傷化療藥變得敏感。MK-1775同卡鉑及紫杉醇聯(lián)合用藥曾在p53突變的卵巢癌患者中開(kāi)展一期臨床研究。

Structure of the PAK3 protein

SGK2/PAK3

兩類蛋白激酶，當(dāng)宮頸癌細(xì)胞株中的p53被HPV感染導(dǎo)致失活后，同p53的功能異常間存在合成致死效應(yīng)。兩者具有不同的作用機(jī)制：SGK2的失活會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬過(guò)程的發(fā)生；而PAK3功能失活則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。盡管如此，兩者同p53功能異常的合成致死效應(yīng)是否同他們的激酶活性相關(guān)，仍有待探索。

MPS1

全稱Monopolar Spindle 1 kinase，在紡錘體裝配檢查點(diǎn)中扮演重要作用，參與調(diào)節(jié)染色體固著等有絲分裂相關(guān)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，絲蘇氨酸激酶抑制劑SP600125會(huì)選擇性殺傷p53功能缺失的細(xì)胞，其細(xì)胞毒性具有p53依賴性。在乳腺癌細(xì)胞系中，研究人員同樣發(fā)現(xiàn)了SP600125對(duì)MPS1的抑制作用會(huì)選擇性誘導(dǎo)p53突變的細(xì)胞死亡。除此之外，MPS1的功能抑制還可使得乳腺癌細(xì)胞對(duì)于傳統(tǒng)的化療方案變得敏感。因此，在p53突變的結(jié)腸癌及乳腺癌中，MPS1是一個(gè)非常有潛力的藥物靶點(diǎn)。

Overall structure of PI5P4Kβ in complex with nucleotide

PI5P4Kβ

p53分子可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體呼吸過(guò)程，限制活性氧化物而維持細(xì)胞內(nèi)的代謝平衡，從而使得細(xì)胞能夠存活下去。近期研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PI5P4Kβ活性受到抑制時(shí)，p53突變的乳腺癌細(xì)胞會(huì)由于葡萄糖代謝受到抑制以及ROS水平的升高而增殖水平降低。PI5P4Kβ基因在乳腺癌中往往存在基因擴(kuò)增，且通常會(huì)伴隨著p53的突變同時(shí)發(fā)生。在p53缺陷的乳腺癌細(xì)胞中敲除PI5P4Kβ基因會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。上述研究表明，PI5P4Kβ抑制劑能有效治療p53突變型的癌癥。

p38

p38絲裂原蛋白激酶家族是一個(gè)在真核生物中高度保守的激酶家族。p38參與的信號(hào)通路在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中起著極其重要的作用。幾乎所有不良的的外部刺激和內(nèi)部變化均可以激活所有類型細(xì)胞中的p38信號(hào)通路，因此該信號(hào)通路是一條主要的應(yīng)激激活信號(hào)通路。近來(lái)發(fā)現(xiàn)它在多種腫瘤，包括宮頸癌、卵巢癌、肝癌、淋巴瘤中，與凋亡的啟動(dòng)、細(xì)胞周期的靜止等密切相關(guān)，并且具有細(xì)胞特異性，在不同腫瘤細(xì)胞作用并不相同，甚至起了完全相反的作用。在腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化階段，p38通過(guò)磷酸化激活p53，起到抑癌基因活性，使得細(xì)胞周期停滯并進(jìn)入細(xì)胞凋亡過(guò)程。但在乳腺癌及肝癌患者中，p38表達(dá)量的上升卻與較差的生存率相關(guān)，表明p38扮演了促癌基因的角色。事實(shí)上，抑制p38活性可特異性抑制攜帶有p53突變體的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。另有研究表明，抑制p38活性可以使得乳腺癌細(xì)胞對(duì)順鉑變得敏感而進(jìn)入細(xì)胞凋亡過(guò)程。因此，通過(guò)小分子抑制劑來(lái)靶向p38有望成為攜帶有p53突變的高侵襲性三陰性乳腺癌的有效臨床治療措施。

Structure of the DAPK1 protein 

DAPK1

全稱death associated protein kinase 1，是一類鈣離子、鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的蛋白激酶，在INF-γ、TNF-α及TGF-β等因子刺激時(shí)激活死亡信號(hào)。近期研究表明，DAPK1對(duì)攜帶有p53突變的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要，且在約80%的三陰性乳腺癌中存在過(guò)量表達(dá)。因此，靶向DAPK1分子有望成為治療存在p53突變的癌癥的一類新策略。

The curved leucine-rich repeat region of toll-like receptors, represented here by TLR3 

TLR

Toll樣受體在機(jī)體響應(yīng)不同入侵病原體并激活早期先天免疫系統(tǒng)，以及刺激后天獲得性免疫反應(yīng)中扮演重要角色。目前已知至少兩類TLRs、TLR4和TLR3與p53突變型腫瘤相關(guān)。TLR4表達(dá)于免疫細(xì)胞表面，在受到革蘭氏陰性細(xì)菌脂多糖刺激時(shí)激活先天免疫反應(yīng)。TLR4同樣表達(dá)于乳腺上皮腫瘤中，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及抗藥性的產(chǎn)生。因此，TLR4已成為靶向免疫系統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。近期的一項(xiàng)研究表明，TLR4信號(hào)的激活在p53突變的乳腺癌中可以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，而在p53野生型的乳腺癌中卻能抑制細(xì)胞增殖。兩者功能的巨大差異，來(lái)源于TLR4激活后所介導(dǎo)分泌的腫瘤細(xì)胞因子不同所致。在p53野生型乳腺癌腫瘤細(xì)胞中，TLR4激活會(huì)增加INF-γ的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致p21表達(dá)量上調(diào)及對(duì)腫瘤的抑制效應(yīng)；而在p53突變的乳腺癌腫瘤細(xì)胞系中，TLR4信號(hào)的激活會(huì)誘導(dǎo)CXCL1和CD154的分泌，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。上述發(fā)現(xiàn)表明，在進(jìn)行靶向TLR4的治療時(shí)，需要對(duì)p53的狀態(tài)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估。

統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中存在p53基因的錯(cuò)義突變，而不是基因刪除，也從一個(gè)側(cè)面反映出攜帶有突變型p53分子的細(xì)胞較之p53缺失的細(xì)胞更具有生存優(yōu)勢(shì)性。盡管突變的位點(diǎn)貫穿整個(gè)p53分子，但高頻出現(xiàn)區(qū)域?yàn)閜53的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，這其中又有六個(gè)主要位點(diǎn)，分別為R175，G245，R248，R273，R282及R213。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)證實(shí)，p53突變不僅會(huì)導(dǎo)致某些轉(zhuǎn)錄活性的喪失，同時(shí)還會(huì)獲得一些促進(jìn)癌癥產(chǎn)生、發(fā)展的功能。定位于細(xì)胞質(zhì)中的p53突變體可以通過(guò)激活mTOR信號(hào)而有利于腫瘤細(xì)胞的存活。而p53突變體同樣還可以激活細(xì)胞遷移相關(guān)的信號(hào)通路，如RhoA/ROCK，EGFR/integrin再循環(huán)，Myo10，Pla2g16等促進(jìn)癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，靶向p53突變體的各類獲得性功能，有望為治療攜帶突變型p53腫瘤的藥物研發(fā)提供一個(gè)新的視角。

靶向p53突變體獲得性功能之mTOR信號(hào)通路：

Signaling pathway of mTOR

自噬是一個(gè)吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器并使其包被進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過(guò)程，藉此實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。研究數(shù)據(jù)證實(shí)，細(xì)胞自噬在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起到抑癌活性。近期幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，定位于細(xì)胞質(zhì)中的某些特定類型的p53突變體(R175H，R273H，R273L)，可通過(guò)阻塞AMPK信號(hào)或者激活A(yù)kt/mTOR信號(hào)而獲得抑制細(xì)胞自噬過(guò)程的新功能。機(jī)制研究證實(shí)，這些胞質(zhì)中的p53突變體通過(guò)抑制一些關(guān)鍵的自噬相關(guān)蛋白及酶，如BECN1，DRAM2和ATG12等的活性而阻止自噬囊泡的形成及與溶酶體的融合過(guò)程。AMPK的活化可通過(guò)誘導(dǎo)生物大分子的降解來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生；而mTOR信號(hào)則通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的代謝合成抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生。胞質(zhì)中的p53突變體通過(guò)抑制自噬過(guò)程而增加了腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。因此，靶向mTOR信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的產(chǎn)生，有望成為治療攜帶有某些特定的胞質(zhì)p53突變腫瘤的策略之一。

靶向p53突變體獲得性功能之腫瘤侵襲相關(guān)信號(hào)通路：

RhoA/ROCK信號(hào)通路

Warburg效應(yīng)是由德國(guó)生物化學(xué)家?jiàn)W托·沃伯格于1930年發(fā)現(xiàn)的。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞在有氧條件下仍表現(xiàn)活躍的葡萄糖攝取和糖酵解，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)或需氧糖酵解。Warburg效應(yīng)有利于腫瘤生長(zhǎng)，并與一些抗藥性有關(guān)。不同的研究小組分別發(fā)現(xiàn)，p53^R172H型突變能夠增加RhoA/ROCK信號(hào)通路活性；而在體內(nèi)試驗(yàn)中，目前已用于臨床的激酶抑制劑dasatanib可抑制RhoA活力及p53^R172H型腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。以上研究表明，在p53突變的腫瘤細(xì)胞中靶向抑制RhoA/ROCK信號(hào)通路活性有望抑制腫瘤的發(fā)生過(guò)程，甚至腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

EGFR/integrin再循環(huán)過(guò)程

在2009年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)p53^R172H型和p53^R172H突變可以使得EGFR與integrin α5β1再循環(huán)回細(xì)胞表面，從而增加了腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的可能。P53突變導(dǎo)致的integrin/EGFR再循環(huán)與p63的轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。因此，p53與p63功能的缺失可在表型上部分模擬p53突變的腫瘤細(xì)胞。盡管突變型p53如何抑制p63活性的機(jī)制尚不清晰，但現(xiàn)有研究結(jié)果表明，抑制integrin α5β1及EGFR信號(hào)通路將會(huì)有助于治療攜帶有p53獲得性功能突變的癌癥。

PDGFRβ信號(hào)通路

血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β，主要表達(dá)于基質(zhì)細(xì)胞中，同腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PDGFRβ在攜帶有Kras^G12D及P53^R172H的小鼠模型中，可促進(jìn)胰腺癌的轉(zhuǎn)移；而采用imatinib抑制PDGFRβ活性增能有效預(yù)防胰腺癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移?？紤]到超過(guò)90%的胰腺癌病例攜帶有p53突變，阻塞PDGFRβ活性也是治療該類型胰腺癌的策略之一。

靶向p53突變體獲得性功能之細(xì)胞和核苷酸代謝：

多項(xiàng)研究表明，p53突變體的獲得性功能之一是調(diào)節(jié)細(xì)胞及核苷酸代謝過(guò)程。采用3D細(xì)胞培養(yǎng)模型，研究人員發(fā)現(xiàn)表達(dá)p53^R273H或p53^R280K的乳腺癌細(xì)胞系可通過(guò)上調(diào)甲羥戊酸途徑而破壞腺泡形態(tài)特征，該通路與膽固醇的合成相關(guān)。采用臨床批準(zhǔn)使用的他汀類藥物simvastatin處理，可誘導(dǎo)p53^R273H細(xì)胞死亡或降低p53^R273H型細(xì)胞的侵襲性；機(jī)制研究表明，Geranylgeranyl轉(zhuǎn)移酶及SREBPs在其中扮演重要作用。因此，靶向甲羥戊酸途徑有望用于治療p53突變型的乳腺癌。P53突變體的另一項(xiàng)獲得性功能報(bào)道于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的代謝過(guò)程。在能量壓力條件下，p53突變體而非野生型分子，可以通過(guò)結(jié)合AMPK的α亞基而抑制其激活；該過(guò)程會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞代謝檢查點(diǎn)的受損，從而增加腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)和進(jìn)展。另外，近期的研究還發(fā)現(xiàn)，p53突變體還可影響腫瘤細(xì)胞的核苷酸代謝。對(duì)p53突變體基因表達(dá)水平敲低的乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行CHIP-seq分析表明，p53突變體活性的減弱會(huì)降低很多核苷酸代謝相關(guān)基因的活力及核苷酸池的減少，從而減弱GTP依賴性蛋白質(zhì)的活力及細(xì)胞侵襲能力。

靶向p53突變體獲得性功能之表觀遺傳學(xué)改變：

2015年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，p53突變體對(duì)染色質(zhì)的調(diào)節(jié)可驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及侵襲性，其主要作用方式為改變組蛋白修飾相關(guān)的蛋白活性。p53蛋白突變體，而非野生型分子，通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子ETS2的相互作用而被招募至染色質(zhì)。該相互作用會(huì)導(dǎo)致與表觀遺傳學(xué)相關(guān)的酶分子的表達(dá)上調(diào)，如甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2A (MLL1)及KMT2D (MLL2)，以及乙?；D(zhuǎn)移酶KAT6A (MOZ)等，從而導(dǎo)致整個(gè)基因組水平的組蛋白甲基化及乙?；缴?。染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因，特別是MLL1與p53突變體驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞增殖相關(guān)，采用基因工程或藥物學(xué)方法抑制MLL1活性會(huì)顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力。另外p53突變體還可通過(guò)作用于SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體而上調(diào)VEGFR2活性，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。綜上，p53突變與染色質(zhì)調(diào)節(jié)、基因表達(dá)間的復(fù)雜關(guān)系，可以解釋為什么如此多的基因會(huì)受到p53突變的影響。另外，上述發(fā)現(xiàn)也提示了設(shè)計(jì)基于表觀遺傳學(xué)過(guò)程的靶向藥物，對(duì)治療帶有p53突變的腫瘤患者的新機(jī)遇。

靶向p53突變體獲得性功能之耐藥性：

越來(lái)越多的證據(jù)表明，p53突變體的獲得性功能通過(guò)不同作用機(jī)制介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，包括抑制凋亡蛋白活性及對(duì)基因進(jìn)行調(diào)節(jié)等。早期研究發(fā)現(xiàn)，p53突變與順鉑、阿霉素及紫杉醇等化療藥物的耐藥性相關(guān)。p53^R273H最早被證實(shí)可通過(guò)下調(diào)procaspase-3水平而誘導(dǎo)產(chǎn)生阿霉素耐藥性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，p53^R248Q通過(guò)上調(diào)P-糖蛋白水平而導(dǎo)致對(duì)阿霉素和紫杉醇的交叉耐藥性；該蛋白在多重耐藥性腫瘤細(xì)胞中會(huì)降低藥物的累積水平，從而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。因此，P-糖蛋白抑制劑同阿霉素聯(lián)用，有望克服p53突變體帶來(lái)的耐藥性。TDP2，一類與化療藥物etoposide引發(fā)的DNA損傷修復(fù)相關(guān)的DNA磷酸二酯酶，是p53突變體的轉(zhuǎn)錄激活靶點(diǎn)；抑制其活力可以使得細(xì)胞對(duì)etoposide在肺癌中的藥物治療變得敏感?？紤]到p53突變體與TDP2在肺癌中存在高頻的過(guò)表達(dá)，后者有望成為p53突變型肺癌中增加化療藥物敏感性的重要成藥性靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

1.http://p53.free.fr/

2.Molecularly targeted therapies for p53-mutant cancers.Cell Mol Life Sci. 2017 Jun 22. doi:10.1007/s00018-017-2575-0

3.Allele-specific p53 mutant reactivation.Cancer Cell, 2012, 21 (5): 614

4.http://criticaloutcome.com/coti-2-and-pipeline/pipeline/

5.p53 in health and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Apr;8 (4):275-83.

6.p53 insurvival, death and metabolic health: a lifeguard with a licence to kill. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015 Jul;16 (7):393-405. doi: 10.1038/nrm4007.

7.Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway. Nat Rev Cancer. 2009 Dec;9 (12):862-73. doi: 10.1038/nrc2763.

8.The p53 Pathway:Origins, Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches. Annu Rev Biochem. 2016 Jun 2;85:375-404. doi: 10.1146/annurev-biochem-060815-014710.