問(wèn)：
復(fù)方短效口服避孕藥與克齡蒙的區(qū)別，2種藥都含有雌孕激素，在臨床中如何應(yīng)用呢？
太原市婦幼保健院李艷老師解答：
首先來(lái)了解復(fù)方口服避孕藥相關(guān)問(wèn)題。復(fù)方口服避孕藥已經(jīng)使用了將近五十多年歷史了，期間不斷發(fā)展，主要體現(xiàn)在3個(gè)方面：降低雌激素含量，以減少不良反應(yīng)；開(kāi)發(fā)不同類型的高活性的孕激素；改變給藥方案。復(fù)方口服避孕藥是含有雌激素和孕激素的復(fù)方制劑，而低劑量即炔雌醇≤35μg的復(fù)方口服避孕藥是世界衛(wèi)生組織WHO 推薦使用的避孕藥。目前大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，復(fù)方口服避孕藥除了避孕效果顯著外，健康獲益也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。
復(fù)方短效口服避孕藥是由雌激素和孕激素組成的，但是是以孕激素活性為最強(qiáng)的。它的雌激素大部分是炔雌醇，而在國(guó)外，還有天然的雌激素，如戊酸雌二醇、17β雌二醇等。它是以孕激素不同而不同的。第一代孕激素是：炔諾酮、甲地孕酮，這一代孕激素的雄激素活性比較強(qiáng)，現(xiàn)已少用； 第二代孕激素是左炔諾孕酮，也是曼月樂(lè)中的成分； 第三代孕激素包括去氧孕烯，這是媽富隆和美欣樂(lè)里面的成分，孕二烯酮這是敏定偶中的孕激素成分，第三代孕激素與第一代孕激素相比，其抑制排卵的作用更強(qiáng)，且?guī)缀鯚o(wú)雄激素作用?，F(xiàn)在還有新一代孕激素屈螺酮，這是優(yōu)思明和優(yōu)思悅中的成分，除了具有孕激素活性以外，還有抗雄激素活性及抗鹽皮質(zhì)激素活性，可以有效控制體重，降低血壓等作用。
復(fù)方口服避孕藥中，避孕作用主要是以孕激素為主的。孕激素可以抑制LH，抑制排卵；使宮頸粘液變粘稠；抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。雌激素起輔助作用，可以抑制FSH，協(xié)同抑制排卵；支持子宮內(nèi)膜，防止突破性的出血；通過(guò)增加孕激素受體來(lái)增加孕激素的活性。
復(fù)方口服避孕藥近50多年的使用中，雌激素使用劑量越來(lái)越小，由最初1957年炔雌醇甲醚150μg，一直到1988年研發(fā)的美欣樂(lè)，炔雌醇是20μg，目前新研發(fā)的優(yōu)思悅也是20μg，其余的炔雌醇大部分為30μg，達(dá)英是35μg。目前我國(guó)臨床上使用的多為低劑量復(fù)方短效口服避孕藥，其中炔雌醇劑量小于等于35μg，如媽富隆、優(yōu)思明、達(dá)英等。為什么雌激素劑量越來(lái)越小呢？這是因?yàn)槿泊拼茧m然易于吸收，活性強(qiáng)，可以降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，但是卻可以使1/3的患者甘油三酯升高。它還有其他副作用：比如惡心、乳房觸痛、頭疼、水鈉潴留，但是最大的危害是血栓的風(fēng)險(xiǎn)，所以其劑量越來(lái)越低。那為什么復(fù)方口服避孕藥不去除雌激素，單用孕激素作為口服避孕藥呢？要想回答這個(gè)問(wèn)題我們需要來(lái)回顧雌激素在避孕藥中作用機(jī)制：1.可以協(xié)同孕激素來(lái)抑制性腺軸，抑制卵泡發(fā)育，從而抑制排卵，達(dá)到避孕的目的，如果正確使用，避孕效果可達(dá)到99%，而單用口服孕激素避孕效果不及復(fù)方口服避孕藥，而且不規(guī)則出血發(fā)生率高；2.可以通過(guò)增加孕激素受體來(lái)增加孕激素的活性；3.減少單用孕激素時(shí)不規(guī)則出血的發(fā)生，因?yàn)殚L(zhǎng)期使用孕激素可以使子宮內(nèi)膜腺體萎縮、間質(zhì)蛻膜化，雌激素不能維持子宮內(nèi)膜的完整性，導(dǎo)致孕激素突破性出血，為了減少突破性出血的發(fā)生，需要加入雌激素。正因?yàn)閺?fù)方口服避孕藥中雌激素有這么多的作用，所以避孕藥中的雌激素劑量只能越來(lái)越少，但是不能去除。
低劑量復(fù)方口服避孕藥中雌孕激素均為高效的激素，所以能抑制性腺軸，抑制卵泡發(fā)育，從而達(dá)到避孕的效果，正因?yàn)楸茉兴幍拇萍に睾驮屑に赜羞@么高效，所以它有佷多避孕以外的作用，比如說(shuō)可以治療異常子宮出血，治療原發(fā)性痛經(jīng)，月經(jīng)過(guò)多及多囊卵巢綜合癥等疾病，預(yù)防乳腺良性囊腫、卵巢功能性囊腫的發(fā)生，預(yù)防宮外孕等等。
世界衛(wèi)生組織WHO關(guān)于低劑量即炔雌醇小于等于35μg的復(fù)方口服避孕藥使用方法分級(jí)分為4級(jí)：
1級(jí)，使用這種避孕方法沒(méi)有任何的限制； 2級(jí)，使用這種避孕方法益處大于風(fēng)險(xiǎn)； 3級(jí)，使用這種避孕方法風(fēng)險(xiǎn)大于益處； 4級(jí)，使用這種避孕方法存在不可接受的健康風(fēng)險(xiǎn) 。下面我們來(lái)記住一些常見(jiàn)1級(jí)使用情況， 年齡：月經(jīng)初潮至40歲； 體質(zhì)指數(shù)小于30kg/m2,良性乳腺疾??；良性卵巢腫瘤；子宮肌瘤；盆腔炎性疾??；子宮內(nèi)膜異位癥；嚴(yán)重痛經(jīng)；宮外孕史；靜脈曲張；甲狀腺疾病，結(jié)核病，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病。這些都是1級(jí)避孕藥適用的常見(jiàn)情況，也就是說(shuō)使用時(shí)沒(méi)有任何限制。
下面我們來(lái)看一下，低劑量復(fù)方口服避孕藥降低雄激素及轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜的機(jī)理：睪酮入血以后19%與白蛋白相結(jié)合，80%與性激素結(jié)合蛋白相結(jié)合，游離的只有1%，而游離的雄激素具有活性，結(jié)合的雄激素沒(méi)有活性，復(fù)方短效口服避孕藥中，炔雌醇可以使性激素結(jié)合蛋白升高，從而使游離的雄激素減少；復(fù)方口服避孕藥所含的為高效的雌孕激素，故可以抑制性腺軸，抑制卵泡發(fā)育，降低LH，因?yàn)槁雅菽ぜ?xì)胞在LH作用下生成雄激素，雄激素進(jìn)入顆粒細(xì)胞，F(xiàn)SH促進(jìn)芳香化酶活性，將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，這就是兩細(xì)胞-兩促性腺激素學(xué)說(shuō)。所以使用復(fù)方短效口服避孕藥將LH降低后，雄激素也降低了；另外使用避孕藥還可通過(guò)減少孕烯醇酮或直接影響促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，抑制腎上腺來(lái)源的雄激素的生成。復(fù)方短效口服避孕藥雖然含有雌激素及孕激素，但是是以孕激素活性為最強(qiáng)，所以也可以充分轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜。故對(duì)有高雄激素的患者使用復(fù)方短效口服避孕藥即可降低雄激素，又可保護(hù)子宮內(nèi)膜。
大家一定要明白，我們目前常用的低劑量復(fù)方短效口服避孕藥，達(dá)英、優(yōu)思明、媽富隆都有以上作用，也就是說(shuō)它們都能降低雄激素同時(shí)又可保護(hù)子宮內(nèi)膜。
下面我們具體來(lái)了解臨床中常見(jiàn)的這三種低劑量復(fù)方短效口服避孕藥：
1.達(dá)英：達(dá)英是炔雌酮35μg 環(huán)丙孕酮2mg，其孕激素成分是環(huán)丙孕酮，環(huán)丙孕酮是抗雄活性最強(qiáng)的孕激素，它通過(guò)多種環(huán)節(jié)來(lái)降低雄激素，有效改善高雄的癥狀和體征。所以常用于治療多囊卵巢綜合癥。
2.優(yōu)思明：優(yōu)思明是炔雌酮30μg 3mg的屈螺酮組成，其孕激素成分為屈螺酮，屈螺酮的特點(diǎn)：具有抗雄激素的活性，但抗雄激素活性僅為環(huán)丙孕酮的1/3；具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用，能夠防止水鈉在體內(nèi)儲(chǔ)留，可以有效控制體重和血壓。
3.媽富?。簨尭宦∈侨泊仆?0μg 去氧孕烯0.15mg，而達(dá)英中環(huán)丙孕酮是2mg，優(yōu)思明中的屈螺酮是3mg，從中可以看出去氧孕烯是一個(gè)非常高效的孕激素。
這3種低劑量復(fù)方口服避孕藥都可以治療多囊卵巢綜合癥，都可以降低雄激素，也都可以調(diào)整月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜。
下面來(lái)談一下克齡蒙。在這之前，先來(lái)了解排卵障礙的分類。世界衛(wèi)生組織WHO把排卵障礙分為III型（需要排除妊娠、性發(fā)育異常、下生殖道和子宮性閉經(jīng)等疾?。篒型：內(nèi)源性雌激素水平極低即低促性腺激素性閉經(jīng)；II型：促性腺激素水平相對(duì)正?；蛏?，但有一定的內(nèi)源性雌激素；III型：高促性腺激素性閉經(jīng)。其中，I型和III型孕激素試驗(yàn)陰性，即無(wú)撤退性出血，II型孕激素試驗(yàn)陽(yáng)性，即有撤退性出血。I型和III型排卵障礙的患者為低雌激素性閉經(jīng)，此時(shí)患者缺乏了生理劑量的雌激素，因?yàn)榇萍に氐?，就不能誘發(fā)排卵，故同時(shí)也缺乏孕激素，需要行雌孕激素補(bǔ)充治療，也就是人工周期。人工周期包括雌孕激素周期序貫和雌孕激素連續(xù)序貫治療，其中芬嗎通為雌孕激素連續(xù)序貫方案的復(fù)方制劑，它的成分是前14天17β雌二醇，后14天17β雌二醇同時(shí)加用地屈孕酮10mg。而克齡蒙為雌孕激素周期序貫治療的復(fù)方制劑?？她g蒙前11天為戊酸雌二醇2mg，后10天戊酸雌二醇2mg，同時(shí)加用醋酸環(huán)丙孕酮1mg。為什么要設(shè)計(jì)成這種方案呢？大家都知道雌激素在接近排卵期和黃體期各有一個(gè)高峰，而孕激素在黃體期有一個(gè)高峰，克齡蒙和芬嗎通正是模擬女性自然生理周期的激素變化過(guò)程而制做的。
下面我們以克齡蒙為例?？她g蒙與低劑量復(fù)方短效口服避孕藥都含有雌激素及孕激素，那它們到底有什么區(qū)別呢？克齡蒙為天然雌激素及接近天然的孕激素組成，劑量低，所以不能抑制性腺軸，不能抑制卵泡發(fā)育，沒(méi)有避孕的作用，常用于低雌激素性閉經(jīng)患者即I型和III型排卵障礙的治療；因?yàn)榧に刂委熢瓌t要求使用有效的較低劑量的激素。而避孕藥為人工合成的高效的雌孕激素，所以能抑制性腺軸，抑制排卵，而且每片藥均含有炔雌醇及高效的孕激素，正因?yàn)樗羞@么高效的雌孕激素，所以常用于避孕、異常子宮出血、多囊卵巢綜合癥、月經(jīng)過(guò)多等疾病的治療。
對(duì)于發(fā)生低雌激素性閉經(jīng)的患者，有些醫(yī)生使用復(fù)方口服避孕藥來(lái)治療，那是否能使用復(fù)方短效口服避孕藥呢？從道理上講也可以使用，因?yàn)閺?fù)方短效口服避孕藥含有雌激素及孕激素，但其所含的均為高效的雌孕激素，所以能抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡募集及卵泡發(fā)育從而達(dá)到避孕的效果。低雌激素性閉經(jīng)包括I型和III型排卵障礙的患者，其中I型排卵障礙即低促性腺激素性閉經(jīng)，此時(shí)患者本身FSH、LH就很低，卵泡不發(fā)育，不需要避孕藥來(lái)抑制性腺軸，抑制卵泡發(fā)育；而III型排卵障礙患者是因?yàn)槁雅荻己慕吡?，?dǎo)致的高促性腺激素性閉經(jīng)，此時(shí)因?yàn)槁雅菥押慕?，所以不需要避孕藥抑制卵泡發(fā)育。因?yàn)榈痛萍に匦蚤]經(jīng)治療原則要求使用有效的較低劑量的激素，所以只需要生理劑量的雌孕激素來(lái)改善更年期癥狀，保護(hù)骨頭、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)。同時(shí)如果補(bǔ)充高效的復(fù)方口服避孕藥還會(huì)帶來(lái)一些副作用，所以對(duì)于低雌激素性閉經(jīng)患者，不需要使用復(fù)方短效避孕藥的，只需要補(bǔ)充生理劑量的雌孕激素即可，即人工周期治療。
在臨床中，我們只有充分認(rèn)識(shí)這兩種藥的區(qū)別，才能運(yùn)用自如。
雌孕激素周期序貫——克齡蒙，說(shuō)起克齡蒙，首先要看一下女性生殖內(nèi)分泌軸，這個(gè)軸從上到下都是環(huán)環(huán)相扣的，如同部隊(duì)里的上級(jí)和下級(jí)，最高的司令部是中樞皮層，他通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)或者化學(xué)物質(zhì)作用于下丘腦，是下丘腦釋放Gnrh作用于垂體，垂體又釋放促性腺激素作用于卵巢，卵巢又分泌雌激素和孕激素作用于子宮內(nèi)膜上，從而使子宮內(nèi)膜形成增值期和分泌期還有月經(jīng)期。那么其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致月經(jīng)異常。如果這個(gè)時(shí)候是下丘腦有了問(wèn)題或者是垂體有了問(wèn)題或者是卵巢有了問(wèn)題，發(fā)生的閉經(jīng)，這些閉經(jīng)全部與雌激素過(guò)低有關(guān)，所以我們治療這些閉經(jīng)，需要激素補(bǔ)充，而激素補(bǔ)充又要求使用有效的較低劑量的激素。
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