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難治性抑郁癥（TRD）病如其名。除了常規(guī)的SSRIs、SNRIs以及三環(huán)類抗抑郁藥，以下方案或許將會(huì)成為TRD治療的新選擇。

谷氨酸是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其離子型受體包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、海人藻酸受體和α-氨基-3羥基-5甲基-4異嗯唑（AMPA）受體。這些受體的作用包括識(shí)別和引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號、負(fù)責(zé)維持突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶。

非競爭性，高親和力的谷氨酸NMDA受體拮抗劑。可選擇性抑制丘腦內(nèi)側(cè)核，阻滯脊髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)束的上行傳導(dǎo)，興奮邊緣系統(tǒng)。它也作用于其他一些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如膽堿能、γ-氨基丁酸能、單胺能及阿片（這些可能與其止痛和麻醉效果有關(guān)）系統(tǒng)。它的神經(jīng)生理作用涉及皮質(zhì)邊緣環(huán)路，這可能是其抗抑郁和其他神經(jīng)生理作用的基礎(chǔ)。

Suzuki等人發(fā)現(xiàn)NMDA受體可快速誘導(dǎo)氯胺酮在大腦中產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。其中，氯胺酮阻斷NMDA受體會(huì)導(dǎo)致初始的抗抑郁反應(yīng)，而且氯胺酮的一種代謝物可延長這種抗抑郁效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。（相關(guān)文章：Nature揭示：氯胺酮為什么比傳統(tǒng)抗抑郁藥起效快）

幾個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究進(jìn)一步證明了氯胺酮對TRD患者快速（110分鐘內(nèi)）、強(qiáng)效（各種癥狀）和相對持久（約7天）的療效（亞麻醉靜脈注射劑量0.5mg/kg，40分鐘）。

NMDA受體中度拮抗劑。單次靜脈滴注拉尼西明150mg，TRD患者的MADRS評分顯著低于安慰劑組?？焖倨鹦r(shí)間110分鐘，與氯胺酮類似。HDRS評分在輸液80分鐘、110分鐘、第2天都顯著優(yōu)于安慰劑組。盡管拉尼西明抗抑郁作用短暫，但它的安全性高于氯胺酮，與安慰劑類似。

NMDA受體低中度拮抗劑。已批準(zhǔn)用于治療老年癡呆癥，然而美金剛抗抑郁作用的研究結(jié)果基本上是負(fù)面的。同為NMDA受體拮抗劑，且結(jié)構(gòu)類似，氯胺酮可快速抗抑郁，而美金剛卻不能，為什么？美國德克薩斯州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Lisa M. Monteggia等人開展的一項(xiàng)研究顯示，上述兩種藥物對神經(jīng)遞質(zhì)通路的影響不同，尤其是氯胺酮可促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，而美金剛無此功效。

谷氨酸釋放抑制劑。FDA推薦用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥，研究表明利魯唑50-200mg/d治療8周，MADRS評分顯示抑郁癥狀顯著改善。此外，利魯唑合并抗抑郁藥治療還能改善焦慮癥狀。由于這些積極的研究結(jié)果，研究者預(yù)測可用利魯唑口服藥來取代氯胺酮靜脈用藥，一方面調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)，另一方面又避免了靜脈注射氯胺酮的不良反應(yīng)。

NR2B（也稱為GluN2B， NMDA受體亞基）拮抗劑。 小樣本隨機(jī)、雙盲安慰劑對照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MADRS評分未改善，但HDRS和Beck抑郁量表評分顯示了快速（5天內(nèi)）的抗抑郁療效。

又稱“笑氣”，非競爭性NMDA受體拮抗劑。最近一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑交叉實(shí)驗(yàn)表明，TRD患者吸入一氧化二氮2小時(shí)內(nèi)就能快速改善抑郁癥狀，療效持續(xù)至少24小時(shí)。一氧化二氮的響應(yīng)率為20%，緩解率15%，副作用輕微，無解離或精神病性癥狀。一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中(ClinicalTrials.gov identifier:NCT02139540)。

是一種靜脈給藥的NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)部分弱激動(dòng)劑，內(nèi)在活性(IA)≈25%，可快速通過血腦屏障。2期臨床研究中，GLYX-13作為難治性抑郁的輔助治療，單劑治療1天后即可顯著改善抑郁癥狀，且無擬神經(jīng)病及致幻副作用。2014年FDA授予GLYX-13“綠色通道資質(zhì)”(Fast Track Designation)，以加速其評審及上市。NRX-1074為GLYX-13的衍生物，單劑靜脈給藥同樣顯示出快速抗抑郁效應(yīng)，且可口服。GLYX-13 Ⅲ期臨床研究計(jì)劃于2016年開展。GLYX-13被譽(yù)為“近20年來抑郁治療領(lǐng)域首個(gè)全新的發(fā)明”。

是氘改性氫溴酸右美沙芬（DXM）和小劑量奎尼丁硫酸鹽的新型組合。加入氘（氫的放射性同位素）是為了增強(qiáng)右美沙芬分子，減少肝的首過效應(yīng)，這可以使更多有效的藥物到達(dá)大腦，奎尼丁也可以增加生物利用度。DXM是一種NMDA受體低中度拮抗劑，除了具有5-HT和去甲腎上腺素再攝取功能外，還是σ-1受體激動(dòng)劑。其Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02153502)。

9、Org 263576

針對谷氨酸系統(tǒng)開發(fā)的新的抗抑郁藥，是AMPA 受體（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體）調(diào)節(jié)器。氯胺酮發(fā)揮作用部分通過AMPA受體。Ⅰ期臨床顯示Org 263576具有良好的耐受性，Ⅱ期實(shí)驗(yàn)證實(shí)450mg/d是臨床最大耐受劑量，能改善抑郁癥狀及相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，治療結(jié)束時(shí)患者的激素水平增加，皮質(zhì)醇減少，但對催乳素和BDNF無影響。

10、代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑

前面討論的幾種藥物都是離子型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，目前一些藥物的臨床實(shí)驗(yàn)也對代謝型谷氨酸受體(mGluRs)進(jìn)行了研究。特別是mGluR2和mGluR3調(diào)節(jié)（LY341495, MGS0039)，理論數(shù)據(jù)顯示其具有抗抑郁前景，但尚未完成大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)。

1、東莨菪堿

常用暈車藥，是一種競爭性抗毒蕈堿（特別是毒蕈堿M1受體）化合物。能快速（3天內(nèi)）緩解抑郁和焦慮癥狀，對于初始治療的患者效果更佳，數(shù)據(jù)還顯示，相較于男性來說，女性患者的受益更大。

2、美加明

過度刺激煙堿受體在某些情況下也可以導(dǎo)致抑郁狀態(tài)，因此，煙堿受體拮抗劑可能發(fā)揮抗抑郁作用。美加明與西酞普蘭聯(lián)合治療顯示了優(yōu)于安慰劑的抗抑郁療效。Dexmecamylamine(TC-5214)——美加明的生物活性對映體，Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了其抗抑郁的有效性與耐受性。

3、CP-601927

是一種高親和性、選擇性煙堿乙酰膽堿部分激動(dòng)劑。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)抗抑郁作用，但在Ⅱ期臨床中作為SSRI的增效劑卻沒有顯示出顯著的抗抑郁功效。事后分析顯示，在非肥胖患者中才出現(xiàn)藥物-安慰劑的差異，這表明肥胖會(huì)對此藥物療效造成不利影響。

ALKS 5461

眾所周知，阿片類藥物可以產(chǎn)生欣快感（通過μ-阿片受體調(diào)節(jié)），并能改善焦慮（通過k-阿片受體調(diào)節(jié)）。實(shí)際上，阿片系統(tǒng)在抑郁障礙病理和治療中也有重要作用。因此，它現(xiàn)在已成為抑郁藥研發(fā)的新靶點(diǎn)。Alkermes復(fù)合物——ALKS 5461，結(jié)合丁丙諾啡（μ-阿片受體部分激動(dòng)劑和功能性κ-阿片受體拮抗劑）與samidorphan（強(qiáng)效阿片受體拮抗劑），以期創(chuàng)建一個(gè)新的功能性k受體拮抗劑。最近發(fā)表的研究在療效和安全性方面已經(jīng)取得了積極的結(jié)果，Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中(ClinicalTrails.gov identifier:NCT02085135;NCT02218008;NCT02158546;NCT02158533)。

1、沃替西汀

FDA 2013年批準(zhǔn)沃替西汀用于抑郁癥的治療，它是一種5-HT再攝取抑制劑，同時(shí)也是5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT1B受體部分激動(dòng)劑，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受體拮抗劑。最近包含13項(xiàng)研究的臨床回顧表明，沃替西汀具有顯著的抗抑郁作用，值得一提的是，SSRI/SNRI單藥治療無效的患者換用沃替西汀的響應(yīng)率、緩解率都顯著高于阿戈美拉汀，且耐受性好，停藥率低。

2、二甲磺酸賴右苯丙胺

FDA批準(zhǔn)用于治療ADHD成年患者。Trivedi等在6周隨機(jī)安慰劑對照的Ⅱ期臨床中，研究了二甲磺酸賴右苯丙胺（LDX）的有效性和安全性。被試包括129例未緩解和173例部分緩解的抑郁癥患者，同時(shí)服用艾司西酞普蘭。LDX組抑郁癥狀有一定緩解，但與安慰劑組相比未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最近的Ⅲ期臨床也未發(fā)現(xiàn)其增效的優(yōu)勢。

3、Edivoxetine

屬于選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。Edivoxetine（LY2216684）的3個(gè)III期研究（LNBM，LNBQ，LNBR）均未達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。這些研究在重度抑郁癥（MDD）患者中開展，將edivoxetine或安慰劑添加至一種SSRI進(jìn)行治療8周后，與安慰劑相比，edivoxetine未能改善MADRS總評分。

4、普拉克索

是一種多巴胺受體激動(dòng)劑（特別作用于D3受體），F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療帕金森與不寧腿綜合征。因?yàn)镈3受體廣泛分布于中腦邊緣系統(tǒng)，這些系統(tǒng)可能與患者的情緒和行為相關(guān)，普拉克索（Pramipexole）可以選擇性刺激D3受體，且其對D3受體的激動(dòng)作用更高于D2受體，可明顯緩解抑郁癥狀。一個(gè)8周實(shí)驗(yàn)表明普拉克索作為難治性抑郁的增效劑，對抑郁癥狀有一定的緩解，但在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，耐受性較差。

1、L-甲基葉酸和SAMe

葉酸是人體必需的一種氨基酸，L-甲基葉酸（L-methylfolate）是葉酸最具生物活性和功能的形式，比普通葉酸更容易吸收。新研究顯示用含有L-甲基葉酸鹽的食物進(jìn)行強(qiáng)化治療對 SSRI 抵抗的抑郁癥患者有益。

George Papakostas等人的雙盲試驗(yàn)將223位SSRI抵抗的重度抑郁癥患者納入研究，發(fā)現(xiàn)每日補(bǔ)充15mg的L-甲基葉酸鹽可使對SSRI部分反應(yīng)和無反應(yīng)的重度抑郁癥患者受益，每日7.5mg對于治療重度抑郁癥則顯得劑量不足。

同樣的，S-腺苷甲硫氨酸(SAMe, 800-1600mg/d）作為5-羥色胺再攝取抑制劑的增效劑，是安全有效的。包含73例TRD患者的研究顯示了SAMe（800mg，一天兩次）良好的響應(yīng)率和緩解率。MSI甲基化科學(xué)為此也展開了一項(xiàng)大型Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，旨在研究SAMe作為增效劑對難治性抑郁癥的有效性和安全性 (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01912196)。

2、維生素D

抑郁癥患者的維生素D水平通常較低。Sepehrmanesh及其同事對維生素D治療抑郁癥進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)。所有受試者在試驗(yàn)開始前都存在維生素D缺乏癥。在劑量足夠大的條件下（每周50,000IU，持續(xù)8周）使其達(dá)到實(shí)驗(yàn)室正常范圍，并與安慰劑進(jìn)行比較具有優(yōu)勢（P=0.06）。

3、鍛煉

對于抑郁癥患者來說，運(yùn)動(dòng)可以緩解不良情緒。在一項(xiàng)研究中，納入了126例被試，被隨機(jī)分為兩組，高運(yùn)動(dòng)組（每周16千卡/kg）和低運(yùn)動(dòng)組（每周4千卡/kg），雖然抑郁癥狀改善方面無顯著性差異，但是高運(yùn)動(dòng)組的緩解率更高（p＜0.06）。更有趣的是，無家庭病史的患者，無論男女，在12周時(shí)高運(yùn)動(dòng)組的緩解率顯著優(yōu)于低運(yùn)動(dòng)組（p＜0.001）。挪威科技大學(xué)（NTNU）的研究人員發(fā)現(xiàn)中度或劇烈的運(yùn)動(dòng)可以降低兒童罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，這里的運(yùn)動(dòng)指的是讓兒童出汗或氣喘吁吁的體育活動(dòng)。

如果運(yùn)動(dòng)帶來的抗抑郁效果與內(nèi)源性阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)有關(guān)，那么，把兩者結(jié)合起來是否會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)抗抑郁藥的開發(fā)也值得期待。

1、促紅細(xì)胞生成素

促紅細(xì)胞EPO不僅具有促紅細(xì)胞生成作用，更是一種多組織分布、具有組織保護(hù)作用的多功能細(xì)胞因子，它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)發(fā)育，尤其認(rèn)知功能方面也有重要作用。一項(xiàng)包含39例被試的雙盲安慰劑對照試驗(yàn)表明，EPO組的口頭回憶和認(rèn)知能力顯著增強(qiáng)，次要結(jié)果顯著降低，但主要結(jié)果抑郁嚴(yán)重程度未有明顯改善。鑒于這些不同的結(jié)果，還需要進(jìn)一步的相關(guān)研究來證實(shí)。

2、睪酮

男性主要性激素——睪酮，表現(xiàn)出有抗抑郁藥的性能，但其作用的確切機(jī)制仍不清楚。研究者推測，大腦海馬區(qū)域參與記憶的形成和調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的特定信號途徑在睪酮發(fā)揮抗抑郁過程中起著重要作用，與男性相比，女性患抑郁癥的可能性高出了兩倍多。男性性腺功能減退，體內(nèi)雄性激素不產(chǎn)生或水平低，那么罹患抑郁和焦慮的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)提高。睪酮替代療法已被證明能有效地改善情緒。最近一項(xiàng)針對女性抑郁癥患者，使用睪酮前體脫氫表雄酮的研究正在進(jìn)行(NCT01783574)。

約三分之一的抑郁癥患者在他們的血液中有較高水平的炎癥標(biāo)記物。新的研究表明持續(xù)的炎癥以抑郁癥的方式影響大腦，例如快感缺乏。通過阻斷炎癥或其對大腦的影響，我們可以扭轉(zhuǎn)快感缺乏并幫助那些難治性抑郁癥患者。

1、英夫利昔單抗

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究顯示，靜脈注射英夫利昔單抗能顯著改善患者的抑郁癥狀。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子拮抗作用能改善基線時(shí)具有高炎癥標(biāo)志物患者的抑郁癥狀，對其他患者未見影響。

2、塞來昔布

屬于氧化酶-2(COX-2)的特異性抑制劑，具有NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用，已被用于心境障礙的輔助治療。最近的一項(xiàng)meta分析顯示，聯(lián)用塞來昔布組受試者的YMRS減分顯著優(yōu)于安慰劑組，治療第6周時(shí)的緩解率也更高；塞來昔布組受試者的抑郁癥狀改善同樣優(yōu)于安慰劑組。

研究發(fā)現(xiàn)，左腦中風(fēng)病人比普通人的抑郁癥發(fā)病率高，右腦中風(fēng)病人比普通人的躁狂癥率高。影像研究證明，重性抑郁癥的左前額皮質(zhì)背外側(cè)部活性較低，右前額皮質(zhì)背外側(cè)部活性較高。所以，重性抑郁癥的左前額皮質(zhì)興奮不足，右前額皮質(zhì)興奮過強(qiáng)。從理論上來說，通過外部設(shè)備來刺激大腦皮層可能會(huì)改善這種異常狀況。TMS技術(shù)是一種利用脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（主要是大腦），改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，從而引起一系列生理生化反應(yīng)的磁刺激技術(shù)。

Demitrack和Thase最近綜述發(fā)現(xiàn)，TMS治療難治性抑郁癥有強(qiáng)化增效的作用。FDA也表明，針對標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥治療無效、不能耐受或除電抽搐治療外沒其他辦法的難治性抑郁癥， TMS是一種可選療法。目前，加拿大和以色列也接受TMS為難治性抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。