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HER2陽性乳腺癌約占總體乳腺癌的20%左右，近20余年來，諸如單克隆抗體、TKI、ADC藥物的出現(xiàn)顯著改善了HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療預(yù)后。隨著抗HER2治療藥物日益豐富，如何為患者制定最佳治療策略，也成為備受領(lǐng)域?qū)W者重點關(guān)注的問題。
在系列用藥選擇中，基于一系列突破性研究成果，T-DM1成為全球首個獲批應(yīng)用于乳腺癌抗HER2治療的ADC藥物，正式開啟了乳腺癌ADC藥物治療新時代，在乳腺癌發(fā)展歷程中具有里程碑意義。目前T-DM1在國內(nèi)已經(jīng)獲批HER2陽性早期、晚期乳腺癌適應(yīng)癥，并且相關(guān)適應(yīng)癥均被納入國家醫(yī)保目錄，大大提高了其用藥可及性。
總體而言，在HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療領(lǐng)域，T-DM1憑借獨特機制、顯著治療獲益、良好的安全性以及大幅提高的用藥可及性等優(yōu)勢，當(dāng)之無愧成為晚期二線用藥優(yōu)選。醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心王濤教授和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院宋國紅教授，針對HER2陽性晚期乳腺癌二線及后線治療選擇以及相關(guān)安全性等問題發(fā)表真知灼見。
王 濤 教授
醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師
解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部腫瘤內(nèi)科四病區(qū)負責(zé)人
CSCO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專委會副主任委員
CSCO乳腺疾病專家委員會委員
北京乳腺病防治學(xué)會青委會副主任委員
中國抗癌協(xié)會乳腺病專業(yè)委員會常委
王濤教授：探討T-DM1晚期治療獲益及不良反應(yīng)管理經(jīng)驗
T-DM1是乳腺癌領(lǐng)域首個獲批適應(yīng)癥的ADC藥物，目前也是國內(nèi)唯一獲批早晚期治療適應(yīng)癥且被納入國家醫(yī)保目錄的ADC藥物，能否請您結(jié)合相關(guān)研究數(shù)據(jù)，談?wù)勀绾慰创齌-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效？
王濤教授：基于在結(jié)構(gòu)組成和作用機制上的巨大優(yōu)勢，ADC藥物成為目前抗腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點。ADC兼具單克隆抗體的特異性靶向和細胞毒藥物的強效抗腫瘤作用，能精準殺傷腫瘤細胞，相比傳統(tǒng)化療以及單克隆抗體更加高效低毒，治療窗大大提高，因而被稱為“生物導(dǎo)彈”。T-DM1通過不可裂解硫醚連接子將曲妥珠單抗和載藥DM1偶聯(lián)而成，當(dāng)與細胞表面HER2結(jié)合后，在HER2介導(dǎo)的內(nèi)吞作用下進入腫瘤細胞，隨后經(jīng)溶酶體蛋白酶降解，釋放出賴氨酸殘基-硫醚連接子-DM1效應(yīng)分子，并主要依賴于DM1的抗微管作用，通過與微管蛋白結(jié)合來抑制微管蛋白聚合，進而誘導(dǎo)細胞周期阻滯和細胞凋亡。此外，T-DM1還保留了曲妥珠單抗的作用機制，能夠發(fā)揮抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC），進一步提高T-DM1的抗腫瘤殺傷效應(yīng)。
T-DM1的獨特屬性構(gòu)建了其在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效基礎(chǔ)。EMILIA研究[1]是一項國際多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，對比了T-DM1與拉帕替尼+卡培他濱用于既往接受曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療的HER2陽性局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的療效和安全性，共有991例患者按照1:1的比例被隨機分配至T-DM1組（n=495）或?qū)φ战M（n=496）。結(jié)果顯示，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組相比，T-DM1組的中位PFS（9.6個月 vs 6.4個月, HR=0.650，P<0.001）顯著改善，PFS亞組分析顯示二線或后線使用T-DM1均可獲益。中位OS也有顯著延長（30.9個月 vs 25.1個月，HR=0.682，P=0.0006），OS亞組分析顯示二線或后線使用T-DM1同樣可獲益。并且，在亞洲亞組患者[2]中，OS（34.3個月 vs 22.7個月，HR=0.428，95% CI：0.238-0.787）顯著延長?；谠撗芯砍晒?013年2月，F(xiàn)DA批準T-DM1二線治療HER2陽性晚期乳腺癌的適應(yīng)癥。并且在2021年6月，該適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批上市，為中國HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了新的二線標準治療選擇。
Ⅲ期TH3RESA研究再次證實了T-DM1在HER2陽性經(jīng)治晚期乳腺癌中的臨床獲益，研究納入經(jīng)曲妥珠單抗、拉帕替尼治療后的602例HER2陽性晚期乳腺癌患者，以2:1隨機接受T-DM1或醫(yī)師選擇的治療方案。結(jié)果表明，既往針對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療線數(shù)為4線，與醫(yī)生選擇方案組相比，T-DM1治療組的中位PFS明顯延長[3]（6.2個月 vs 3.3個月，HR=0.528，P<0.0001）；中位OS亦明顯延長[4]（22.7個月 vs 15.8個月，HR=0.68，P=0.0007），死亡風(fēng)險降低32%。
上述研究數(shù)據(jù)表明，T-DM1的二線治療獲益十分顯著，并且隨著納入醫(yī)保，藥物可及性大大提高，對于HER2陽性晚期乳腺癌患者而言，T-DM1是值得信賴的二線治療優(yōu)選藥物。當(dāng)然，隨著二線用藥選擇日益豐富，對于晚期二線未曾使用過T-DM1的患者而言，基于目前的循證證據(jù)，也可將其順延至≥3線用藥。
藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)一直是臨床醫(yī)生重點關(guān)注的問題，能否請您結(jié)合T-DM1的臨床實際使用經(jīng)驗，談?wù)勀鷮τ赥-DM1不良反應(yīng)的看法？
王濤教授：T-DM1能夠?qū)崿F(xiàn)載藥的靶向遞送，相比傳統(tǒng)化療的耐受性更好，其不良反應(yīng)發(fā)生率普遍低于以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案?！拔覀冊谂R床實踐中也深刻感受到這一點，在T-DM1的中國注冊臨床研究中，曾入組一例合并肝轉(zhuǎn)移的年輕乳腺癌患者，接受T-DM1治療后獲得完全緩解（CR），迄今為止，患者已經(jīng)用藥超過3年，整個治療過程中患者耐受性良好，這足以說明T-DM1長期用藥的出色療效和安全性?！?/span>
藥物不良反應(yīng)不可避免，在T-DM1的治療過程中同樣如此。T-DM1的血液學(xué)毒性和消化道毒性整體而言都較輕，大多以1-2級為主，≥3級不良反應(yīng)較少。但是在實際用藥中，仍有必要進行密切隨訪，尤其是在用藥第一周期時，建議更加密集地監(jiān)測血液學(xué)毒性，例如可以每周期進行一次檢查，如果第一周期檢查觀察到患者耐受性良好，后續(xù)可以增加血液學(xué)檢查的時間間隔。
T-DM1最值得關(guān)注的血液學(xué)毒性為血小板減少，對于嚴重血小板減少，首先考慮?給予血小板生成素（rhTPO）治療，療效不佳時加用艾曲泊帕，基本上能夠恢復(fù)患者的血小板水平，從而保證后續(xù)治療的進行。對于在第一個周期就出現(xiàn)3、4級血小板減少，并且在使用rhTPO聯(lián)合艾曲泊帕治療后恢復(fù)的患者，建議在第二周期時預(yù)防性使用rhTPO或者rhTPO聯(lián)合艾曲泊帕，通過預(yù)防性使用能夠使患者發(fā)生3、4級血小板減少的比例進一步降低,并且這種針對血小板減少的處理措施在接受T-DM1治療的早期乳腺癌中更為重要，也更加有效?？傮w而言，T-DM1治療相關(guān)血小板減少可防可控。
宋國紅 教授
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤內(nèi)科
主任醫(yī)師，科副主任，內(nèi)科教研室副主任，博士學(xué)位，碩士生導(dǎo)師
主持國家自然科學(xué)基金項目及留學(xué)人員科技活動擇優(yōu)資助項目
美國國立衛(wèi)生研究院NIH國家癌癥研究所NCI訪問學(xué)者
中國健康促進基金會乳腺疾病專家委員會主任委員
北京癌癥防治學(xué)會乳腺癌精準靶向診療專業(yè)委員會主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會CSCO乳腺癌專家委員會委員
中國女醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病研究中心常務(wù)委員
宋國紅教授：詳解HER2陽性晚期乳腺癌治療排兵布陣及用藥考量
目前在HER2陽性晚期乳腺癌治療領(lǐng)域，諸如單克隆抗體、ADC、TKI等藥物已成為重要選擇，盡管晚期一線、二線都存在標準用藥方案，但后線治療并無標準推薦，能否請您分享選擇HER2陽性晚期乳腺癌后線用藥的重要考量？
宋國紅教授：HER2陽性晚期乳腺癌的用藥考慮包括患者病史、既往用藥情況、療效、安全性以及藥物可及性等多方面情況。既往CLEOPATRA研究[5]奠定了曲帕雙靶+化療（THP）一線治療標準地位，其中位無進展生存期（PFS，18.7個月）和中位總生存期（OS，57.1個月）均得到顯著延長。在HER2陽性晚期乳腺癌二線用藥選擇方面，T-DM1在EMILIA研究[1]中表現(xiàn)出色，為患者帶來中位PFS（9.6個月）和中位OS（30.9個月）雙重改善，由此成為國際公認的晚期二線標準治療選擇，目前其適應(yīng)癥已經(jīng)在國內(nèi)獲批，且成功躋身最新版國家醫(yī)保目錄。當(dāng)然對于國內(nèi)患者而言，吡咯替尼也是重要的二線治療選擇，但是PHOEBE研究[6]顯示，曲妥珠單抗耐藥人群，吡咯替尼僅能改善患者的中位PFS，其中位OS并無顯著獲益。
目前對于晚期患者的后線治療尚無標準推薦，基于既往用藥考慮，若患者晚期二線接受T-DM1治療，則后續(xù)接受T-DXd是不錯的選擇。DESTINY-Breast01[7]和DESTINY-Breast02[8]研究均100%納入T-DM1經(jīng)治患者，但TKI經(jīng)治患者相對較少，結(jié)果顯示這類患者后線選擇T-DXd具有顯著的中位PFS（DB01：19.4個月；DB02：17.8個月）和中位OS（DB01：29.1個月；DB02：39.2個月）獲益。這兩項研究為T-DM1序貫T-DXd治療模式提供了夯實的循證基礎(chǔ)。綜上所述，對于HER2陽性晚期乳腺癌的治療排兵布陣，一線選擇THP，二線選擇T-DM1，后線選擇T-DXd是值得推薦的用藥策略。
能否請您分享在臨床實踐中，從晚期一線、二線到≥3線的用藥經(jīng)驗，并談?wù)勀鷮τ赥-DM1二線用藥的療效和安全性的感受？
宋國紅教授：在臨床實踐中，目前晚期一線首選治療方案為THP，二線選擇包括T-DM1和吡咯替尼，隨著T-DM1醫(yī)保政策的落地，相信會有越來越多患者在晚期二線治療中接受T-DM1的治療，使患者的中位OS得到進一步提升。在后線治療選擇方面，由于T-DXd尚未在國內(nèi)上市，從藥物可及性和經(jīng)濟性角度考慮，可能T-DXd作為后線治療仍存在困難。另外，對于既往二線治療未選擇T-DM1或吡咯替尼治療的患者而言，可以將T-DM1或吡咯替尼順延至后線治療。希望未來能有更多抗HER2治療藥物獲批上市，讓HER2陽性晚期乳腺癌患者的總生存得到更為顯著的延長。
不管如何排兵布陣，藥物安全性都是值得關(guān)注的問題。一線THP方案總體安全性良好，盡管存在心臟毒性，但其發(fā)生率并不高。二線治療藥物吡咯替尼的腹瀉發(fā)生率較高，臨床用藥過程中往往會預(yù)防性應(yīng)用止瀉藥物，防止嚴重腹瀉的發(fā)生。T-DM1在二線治療中的主要不良反應(yīng)為血小板減少，用藥過程中需要隨時監(jiān)測血小板變化情況，必要時給予升血小板藥物治療。相比之下，T-DM1的消化道不良反應(yīng)較輕，患者的生活質(zhì)量有保證?？傮w而言，T-DM1二線治療的安全性良好，患者可耐受。
參考文獻
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[6]Xu B, Yan M, Ma F, et al; PHOEBE Investigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):351-360.
[7]Saura C, Modi S, Ian Krop I,et al.Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Survival Results from a Phase 2 Trial (DESTINY-Breast01).2021 ESMO. 279P.
[8]Krop I, Park YH, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan vs physician's choice in patients with HER2+ unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: Primary results of the randomized phase 3 study DESTINY-Breast02. 2022 SABCS. GS2-01.
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