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寫在前面

在一年前，我曾經(jīng)寫過一篇肺癌 NGS 腫瘤研究可以怎么學(xué)的文章，如下圖所示。

那個(gè)時(shí)候剛剛從生信涉及到癌癥研究，看著上面這個(gè)圖，我就尋思有沒有一個(gè)類似于編年史的腫瘤重要研究進(jìn)展。比如可以按照編年體的樣子梳理重要的臨床研究或癌癥藥物開發(fā)歷史。

很可惜沒有找到。

轉(zhuǎn)眼一年時(shí)間過去，最近「網(wǎng)上沖浪」的時(shí)候我突然發(fā)現(xiàn) ASCO 竟然把這個(gè)事情做了?；蛟S是為了紀(jì)念他們的國(guó)家癌癥法案頒布 50 周年，ASCO 官網(wǎng)專門建立了一個(gè)叫做 Cancer Progress Timeline 的頁(yè)面，https://www.asco.org/research-guidelines/cancer-progress-timeline。

這個(gè)抗擊癌癥里程碑的進(jìn)展時(shí)間表提供了癌癥主要進(jìn)展的歷史概述，記錄了跨越 170 年的 400 多個(gè)里程碑。從 19 世紀(jì)中期全身麻醉的出現(xiàn)為癌癥手術(shù)打開大門，到 2017 年 FDA 批準(zhǔn)了第一個(gè)癌癥基因療法。

時(shí)間線內(nèi)容突出了癌癥治療和研究領(lǐng)域的一些最重要的進(jìn)展，幾乎所有的里程碑都是嚴(yán)格進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果。我挑選其中靶向治療相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行學(xué)習(xí)梳理后有了今天這篇文章。

如果你覺得這篇文章太長(zhǎng)不看，可以直接保存下面這張圖

接下來就讓我們一起開始這趟跨越70年的癌癥靶向治療的里程碑回顧。對(duì)了，如果能耐心看到文末還可以找到為你準(zhǔn)備的一個(gè)彩蛋。

1960-1999

1960 年，來自美國(guó)費(fèi)城的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與許多白血病患者有關(guān)的染色體異常。直到十年后，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng) 9 號(hào)和 22 號(hào)兩條染色體的一部分發(fā)生易位時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生這種異常。后來，它成為有史以來第一種靶向癌癥治療藥物伊馬替尼 (Imatinib) 的靶點(diǎn)，而伊馬替尼 (Imatinib) 則改變了慢性粒細(xì)胞白血病和其他癌癥的治療方法。

距離白血病患者染色體異常被發(fā)現(xiàn)的 27 年之后的 1987 年，研究人員首次確定癌細(xì)胞上一種名為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的基因在非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)和擴(kuò)散中起著重要作用。正是這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了一個(gè)新的治療目標(biāo)，并導(dǎo)致了之后幾十年來多個(gè)靶向藥物的開發(fā)，比如厄洛替尼（Erlotinib）。

又過了 10 年，1997 年，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了第一個(gè)癌癥分子靶向藥物利妥昔單抗（Rituximab），用于治療其它治療方法無效的 B 細(xì)胞來源非霍奇金淋巴瘤患者。利妥昔單抗（Rituximab）屬于一類新的藥物，如今被我們稱為單克隆抗體，它針對(duì)免疫 B 細(xì)胞來干擾癌癥的發(fā)展。日后，這類藥物可以與其他癌癥治療方法相結(jié)合，從而提高患者的生存。

1999 年，人們?cè)跍?zhǔn)備迎接千禧年的同時(shí)，大約 25%的乳腺癌患者則迎來了一種名為曲妥珠單抗（Trastuzumab）的靶向藥物。在過度表達(dá) HER2 蛋白質(zhì)的乳腺癌，化療中加入這種單克隆抗體可以極大的提高晚期乳腺癌的生存率。而曲妥珠單抗（Trastuzumab）的作用還遠(yuǎn)不止于此，2006 年，它被批準(zhǔn)用于早期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌婦女術(shù)后輔助治療，研究顯示藥物可以將復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低 50%以上，這是一個(gè)前所未有的結(jié)果。如今，曲妥珠單抗（Trastuzumab）也被 FDA 批準(zhǔn)用于治療有類似 HER2 過表達(dá)的胃癌患者。

2001

時(shí)間跨過千禧年，2001 年 FDA 僅僅在三個(gè)月的審查之后就批準(zhǔn)了伊馬替尼 (Imatinib)，研究數(shù)據(jù)顯示該藥物在大多數(shù)患者中可以阻止慢性骨髓性白血?。–ML）的進(jìn)展。伊馬替尼 (Imatinib) 作為是第一種被證明能夠?qū)顾^ 「費(fèi)城染色體」分子缺陷的藥物，在 1960 年首次被發(fā)現(xiàn)后，它已成為 CML 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其有效性和易于服用優(yōu)勢(shì)使大多數(shù)患者能夠?qū)?CML 作為一種可控的慢性疾病。

這一年可以說是伊馬替尼 (Imatinib) 的高光年，在被批準(zhǔn)用于治療慢性骨髓性白血病僅數(shù)周后，靶向藥物伊馬替尼 (Imatinib) 就被證明對(duì)一種名為 GIST（胃腸道間質(zhì)瘤）的罕見腫瘤有效。在伊馬替尼 (Imatinib) 之前的藥物治療對(duì) GIST 腫瘤幾乎都沒有效果。

2002

一年之后，2002 年，已于 1997 年被 FDA 批準(zhǔn)的靶向藥物利妥昔單抗（Rituximab）在加入標(biāo)準(zhǔn)的化療方案（CHOP）后，被證明能夠提高老年彌漫性 B 細(xì)胞淋巴瘤患者的生存率。隨后試驗(yàn)則證實(shí)了其在所有年齡段患者中的結(jié)果，'R-CHOP '組合很快就成為這種類型的非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

話分兩頭，2002 年 8 月 1 日，Nature genetics 發(fā)表了一篇肝癌分子發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。研究人員發(fā)現(xiàn)了調(diào)控肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的遺傳途徑，表明肝癌的發(fā)展是由于多種途徑的破壞進(jìn)而導(dǎo)致了許多遺傳上不同形式的肝癌。這些發(fā)現(xiàn)一方面解釋了為什么基因靶向藥物的開發(fā)在過去十年中被證明極具挑戰(zhàn)性，另一方面也為研究人員提供了一些潛在的治療目標(biāo)來進(jìn)行探索。

2003

2003 年是人類生物學(xué)研究進(jìn)程中有重要紀(jì)念意義的一年，來自七個(gè)國(guó)家的研究人員宣布他們已經(jīng)成功繪制了人類基因組中 30 億個(gè) DNA 地圖。這項(xiàng)歷時(shí) 13 年的人類基因組結(jié)果將免費(fèi)提供給世界各地的科學(xué)家，而基因組序列如今是我們所有基于高通量測(cè)序腫瘤研究的基礎(chǔ)。

同年 FDA 批準(zhǔn)了首個(gè)非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物，來自于阿斯利康的吉非替尼（Gefitinib），此前的研究顯示它能縮小一部分采用了其他療法但仍進(jìn)展的晚期癌癥患者腫瘤，吉非替尼（Gefitinib）所靶向的，正是我們上文提到 1987 年就被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的 EGFR 基因。

然而，16 年的等待并沒有立刻換來吉非替尼（Gefitinib）大顯身手，僅僅 2 年之后，F(xiàn)DA 就限制了吉非替尼（Gefitinib）的使用場(chǎng)景。因?yàn)?2005 年的一項(xiàng)大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，和安慰劑相比吉非替尼（Gefitinib）治療根本就沒有延長(zhǎng)患者的壽命，不過這項(xiàng)研究也提到從未吸煙的患者和亞裔患者可以從中受益。直到 2009 年和 2010 年，兩篇先后發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)的臨床研究才有力的表明吉非替尼（Gefitinib）確實(shí)有作為一線治療的價(jià)值，只不過它是在攜帶 EGFR 突變的患者中比化療更有效。

2004

2004 年，一系列重要的研究表明，具有 EGFR 特定突變的肺癌腫瘤對(duì) EGFR 靶向藥物的反應(yīng)很強(qiáng)。表皮生長(zhǎng)因子受體是刺激癌細(xì)胞分裂的重要信號(hào)通路，這些發(fā)現(xiàn)為確定最有可能對(duì)吉非替尼（Gefitinib）產(chǎn)生反應(yīng)的患者群體提供了關(guān)鍵信息。

于此同時(shí)，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了第二個(gè)用于非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物厄洛替尼（Erlotinib）。來自于羅氏的厄洛替尼（Erlotinib）被批準(zhǔn)用于接受至少一次化療方案后病情惡化的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。先前的研究數(shù)據(jù)顯示厄洛替尼（Erlotinib）與安慰劑相比可提高兩個(gè)月的生存。而后續(xù)分析顯示，厄洛替尼（Erlotinib）還能改善患者的生活質(zhì)量，減少疼痛和改善身體功能。

2004 年是羅氏風(fēng)光的一年，除了厄洛替尼（Erlotinib），F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的首個(gè) '抗血管生成 '藥物貝伐珠單抗（Bevacizumab）同樣來自于羅氏。被稱為抗血管生成藥物的貝伐珠單抗（Bevacizumab）是新一代靶向藥，它通過阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血管生長(zhǎng)來攻擊癌癥。2004 年它首次被批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌，此后也成為晚期肺癌、卵巢癌和腎癌以及某些腦瘤患者的重要治療手段。

此外，阿扎胞苷（Azacitidine）在這一年獲準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征，作為一款表觀遺傳學(xué)藥物，阿扎胞苷（Azacitidine）在低劑量時(shí)能夠通過與 DNA 甲基化酶 DNMT 蛋白家族形成共價(jià)鍵抑制其酶活性，使細(xì)胞的 DNA 甲基化水平降低。阿扎胞苷（Azacitidine）的一種脫氧類似物地西他濱（Decitabine）在 2006 年同樣獲批。

2005

從 2005 年開始，靶向藥物開始逐漸走上更多癌種治療的歷史舞臺(tái)。但聊靶向藥之前，還有一件事情不得不提。

2005 年 2 月，為了全面了解導(dǎo)致所有主要癌癥的基因組變化，美國(guó)國(guó)家癌癥咨詢委員會(huì)下設(shè)的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)工作組，建議啟動(dòng)一個(gè)「人類癌癥基因組計(jì)劃」（Human Cancer Genome Project）。到了 6 月，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所和國(guó)家人類基因組研究所舉辦了題為「癌癥的全面基因組分析」的研討會(huì)，共同討論如何實(shí)施人類癌癥基因組計(jì)劃的試點(diǎn)階段。12 月 NIH 就啟動(dòng)了為期三年、耗資 1 億美元的「癌癥基因組圖譜」試點(diǎn)項(xiàng)目。這就是后來在某些層面幫助了大量研究生博士生畢業(yè)的 TCGA。

伴隨著 TCGA 項(xiàng)目啟動(dòng)，2005 年，厄洛替尼（Erlotinib）成為首個(gè)獲準(zhǔn)用于治療胰腺癌的靶向藥物。一項(xiàng)重要的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用吉西他濱（Gemcitabine）化療相比，將靶向藥物厄洛替尼（Erlotinib） (Tarceva) 加入標(biāo)準(zhǔn)的吉西他濱（Gemcitabine）化療能延長(zhǎng)無法手術(shù)的胰腺癌患者壽命。這是自近十年前吉西他濱（Gemcitabine）問世以來，首次發(fā)現(xiàn)晚期胰腺癌患者使用新藥存在生存益處的試驗(yàn)。

索拉非尼（Sorafenib）則在 12 月批準(zhǔn)用于腎癌治療，因?yàn)檠芯勘砻魉苎泳復(fù)砥谀I細(xì)胞癌患者的腫瘤進(jìn)展。

西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（Panitumumab）也被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，他們同樣是對(duì)抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的單克隆抗體。不過后來的多項(xiàng)研究分析表明，西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（Panitumumab）只對(duì) KRAS 野生型的患者有效，這一發(fā)現(xiàn)有助于醫(yī)生確保藥物只用于那些能夠受益的患者，同時(shí)為不會(huì)受益的患者減少不必要的治療和費(fèi)用。

2006-2007

2006 年和 2007 年，在腎癌治療領(lǐng)域舒尼替尼（Sunitinib）和另一種靶向藥物 Temsirolimus 相繼被 FDA 批準(zhǔn)，研究表明前者與以前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法干擾素相比能夠減慢疾病進(jìn)展，而后者作為 mTOR 抑制劑可以將晚期腎癌患者的中位總生存期延長(zhǎng) 3 個(gè)月以上。

這兩年，在針對(duì)已有靶向藥耐藥的問題上，達(dá)沙替尼（Dasatinib）被證實(shí)可以幫助對(duì)伊馬替尼 (Imatinib) 耐藥的 CML 患者并隨后進(jìn)入一線治療的行列；拉帕替尼（Lapatinib）被批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合用于腫瘤 HER2 過表達(dá)的晚期乳腺癌患者，可以減緩對(duì)曲妥珠單抗（Trastuzumab）耐藥腫瘤的疾病進(jìn)展，等到 2010 年又被批準(zhǔn)與芳香化酶抑制劑來曲唑聯(lián)合作為 HER2 陽(yáng)性患者的首選療法。

2007 年，貝伐珠單抗（Bevacizumab）適應(yīng)癥也向前邁進(jìn)了一步。兩項(xiàng)早期試驗(yàn)表明，單獨(dú)或與化療藥物伊立替康連用，貝伐珠單抗（Bevacizumab）可能會(huì)使治療后病情進(jìn)展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤縮小。

基于這些發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA 對(duì)貝伐珠單抗（Bevacizumab）治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤給予加速批準(zhǔn)，使其成為十年來第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療腦瘤的新藥。而此后很多年，貝伐珠單抗（Bevacizumab）也開啟了各種聯(lián)合用藥之路。

2008

2008 年，因?yàn)榭梢匝舆t腫瘤生長(zhǎng)，貝伐珠單抗（Bevacizumab）又被 FDA 加速批準(zhǔn)與紫杉醇聯(lián)合治療新診斷的晚期乳腺癌患者。然而，后來的長(zhǎng)期研究顯示貝伐珠單抗（Bevacizumab）并不能延長(zhǎng)生存期。關(guān)于這種藥物用于乳腺癌的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)，盡管它在治療其他常見癌癥，如肺癌和結(jié)直腸癌方面有既定作用。

這一年，普拉曲沙（Pralatrexate）成為首個(gè)獲批專門用于 T 細(xì)胞淋巴瘤治療的藥物，一項(xiàng)研究顯示它可以使近三分之一常規(guī)治療后仍然存在或復(fù)發(fā)的外周 T 細(xì)胞淋巴瘤患者的腫瘤縮小，研究中超過 10%患者的腫瘤完全消失了。隨后，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)其用于復(fù)發(fā)或?qū)ζ渌煼磻?yīng)不佳的外周 T 細(xì)胞淋巴瘤，這是第一個(gè)被專門批準(zhǔn)用于治療 T 細(xì)胞淋巴瘤的藥物。

與此同時(shí)，除了藥物本身的研發(fā)，實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的最新進(jìn)展使得利用簡(jiǎn)單的血液樣本檢測(cè)已經(jīng)脫離腫瘤的癌細(xì)胞（稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞）成為可能。同樣在 2008 年，發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)表明，跟蹤這些循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量有助于評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)治療的反應(yīng)。

盡管彼時(shí)使用的檢測(cè)方法是 PCR，但這種治療過程中使用血液檢測(cè)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)控的方法將在 10 年之后大放異彩。

2009

2009 年之前，我們看到值得紀(jì)念的里程碑大多數(shù)是少數(shù)幾個(gè)藥物在不同癌種或者條件下的應(yīng)用突破。但 2009 年的 ASCO 大會(huì)，研究人員分享了一類新型靶向藥物首個(gè)令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，代號(hào)為 AZD2281 的藥物適用于難以治療的 '三陰性 '乳腺癌和那些涉及到 BRCA1 BRCA2 基因突變的乳腺癌。這類藥物就是如今我們所知的 PARP 抑制劑，而 AZD2281 的中文名字叫做奧拉帕利（Olaparib）。

PARP 抑制劑旨在使癌細(xì)胞用于修復(fù) DNA 損傷的關(guān)鍵酶失效并促使癌細(xì)胞死亡。它們還可能使癌細(xì)胞對(duì)其他治療如化療藥物更加敏感。

當(dāng)然，彼時(shí)還需要進(jìn)一步長(zhǎng)期隨機(jī)臨床試驗(yàn)來確定 PARP 抑制劑是否真正有益于乳腺癌患者，如果是的話，哪些特定類型的乳腺腫瘤最有可能對(duì)該藥物產(chǎn)生反應(yīng)呢？其它癌種效果如何？這些都是以后的故事。

2010

時(shí)間來到 2010 年，從 2010 年開始靶向藥物抗擊腫瘤的里程碑逐漸增多。舊的明星藥物繼續(xù)在其它領(lǐng)域開疆拓土，用于后線治療的藥物慢慢上位，新的靶點(diǎn)藥物也在這一年問世。

大約 80%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女經(jīng)歷了癌癥擴(kuò)散到骨骼，這種并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致疼痛、骨骼變?nèi)鹾推渌绊懮钯|(zhì)量的副作用。2010 年，一項(xiàng)大型研究顯示名為地舒單抗（Denosumab）的靶向藥物可以預(yù)防或明顯推遲骨轉(zhuǎn)移。

達(dá)沙替尼（Dasatinib）和尼羅替尼（Nilotinib）用于慢性骨髓性白血病的一線治療可能比當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)藥物伊馬替尼 (Imatinib) 更有效，盡管這三種藥物針對(duì)的都是「費(fèi)城染色體」上相同的活性遺傳途徑，但研究表明較新的藥物可能會(huì)引起更快、更強(qiáng)的反應(yīng)，并且比伊馬替尼 (Imatinib) 引起的副作用更少。

一項(xiàng)大型長(zhǎng)期試驗(yàn)確定，在標(biāo)準(zhǔn)藥物氟達(dá)拉濱的初始治療中加入靶向藥物利妥昔單抗（Rituximab）可以減緩慢性淋巴細(xì)胞白血病的進(jìn)展并改善患者生存。這是有史以來發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)能明顯延長(zhǎng)該疾病患者生命的藥物治療方案。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，超過 10%的接受這種方案治療的病人在十年后沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

這一年的 ASCO 大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)研究，在一線化療中加入靶向藥物貝伐珠單抗（Bevacizumab），然后將其作長(zhǎng)期的 '維持 '療法，可以顯著減緩卵巢和周圍組織中患有癌癥的婦女的疾病擴(kuò)散速度。

對(duì)于新藥，在一項(xiàng) III 期研究中發(fā)現(xiàn) BMS 研發(fā)的靶向藥物伊匹木單抗（Ipilimumab）能夠改善晚期黑色素瘤患者的生存期，并延遲疾病進(jìn)展。該藥物在 2011 年初被 FDA 批準(zhǔn)。不久之后，第二個(gè)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用化療相比使用伊匹木單抗（Ipilimumab）聯(lián)合化療的組合治療也延長(zhǎng)了患者生存期。

伊匹木單抗（Ipilimumab）是靶向 CTLA-4 的單克隆抗體，可促進(jìn) T 細(xì)胞活化及其隨后的抗腫瘤免疫作用，日后其它不少免疫相關(guān)藥物也都不約而同選擇在黑色素瘤中和大家見面。

這一年的另一個(gè)重頭戲，來自于針對(duì)鉆石突變 ALK 的藥物出現(xiàn)。

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因是非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因，其發(fā)生率 3%-7%，在從未吸煙的患者中更為常見。EML4 和 ALK 兩個(gè)基因分別位于 2 號(hào)染色體的 p21 和 p23。兩個(gè)基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白 EML4-ALK，這種融合基因又能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。之所以被稱為鉆石突變，是后來研究發(fā)現(xiàn)具有這類突變的患者使用靶向藥物后療效往往都比較好。

克唑替尼（Ceritinib）就是由輝瑞研發(fā)的一款 ALK 抑制劑。在 2010 年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)的研究數(shù)據(jù)顯示，在有 ALK 基因異常的癌癥患者中有很高比例腫瘤會(huì)縮小。

2011 年，根據(jù)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，該藥物被 FDA 批準(zhǔn)用于腫瘤攜帶 ALK 基因突變的晚期肺癌患者。

2011

2011 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了靶向藥物維羅非尼（Vemurafenib），對(duì)于 BRAF 基因中存在特定突變的患者而言，數(shù)據(jù)顯示該藥物可以縮小腫瘤并提高晚期黑色素瘤患者的生存率。在許多情況下，患者開始這種治療的幾天內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)疼痛的大幅減少和腫瘤縮小。不過似乎癌癥通常在幾個(gè)月后又會(huì)停止對(duì)這種新型藥物的反應(yīng)。

維羅非尼在黑色素瘤細(xì)胞系中可以引起程序性細(xì)胞凋亡。如果 BRAF 具有 V600E 突變，維羅非尼會(huì)中斷 BRAF/MEK/ERK 通路上的 BRAF/MEK 步驟。

至于 Plexxikon 和 Genentech ，作為共同研發(fā)這款藥背后的兩家公司，后者于 2009 年已經(jīng)被羅氏收購(gòu)，前者則在 2011 年 4 月被日本制藥公司第一三共 (Daiichi Sankyo) 收購(gòu)。

2012

要在 2012 年挑一個(gè)癌種來講，那應(yīng)該是 HER2 陽(yáng)性乳腺癌。同樣在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，2012 年初和 2012 年末先后發(fā)表了兩項(xiàng) HER2 陽(yáng)性的乳腺癌研究。

在 2012 年初的研究結(jié)果中顯示，培妥珠單抗（Pertuzumab）和曲妥珠單抗（Trastuzumab）兩種針對(duì) HER2 的藥物與標(biāo)準(zhǔn)化療一起進(jìn)行治療，可大幅減緩?fù)砥?HER2 過表達(dá)的乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)速度。

這項(xiàng)研究的另一個(gè)意義在于為探索將兩種或更多針對(duì)相同分子途徑的藥物結(jié)合的研究增添了新的思路和信心。

2012 年 11 月發(fā)表的文章又將開啟一個(gè)新的靶向藥物時(shí)代。恩美曲妥珠單抗（T-DM1）是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，兼有曲妥珠單抗（Trastuzumab）靶向 HER2 抗腫瘤作用和微管抑制劑 DM1 的細(xì)胞毒性作用?？贵w和細(xì)胞毒性藥物通過穩(wěn)定的連接物共價(jià)連接。該藥物旨在與癌細(xì)胞上的 HER2 蛋白結(jié)合，并直接將這些藥物輸送到腫瘤中，最大限度地減少對(duì)體內(nèi)健康組織的不良影響。

在一項(xiàng)研究中，將曾接受曲妥珠單抗（Trastuzumab）和紫杉醇治療的 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分配到 T-DM1 組和拉帕替尼（Lapatinib）聯(lián)合卡培他濱組。T-DM1 組的中位無進(jìn)展生存期為 9.6 個(gè)月，拉帕替尼（Lapatinib）聯(lián)合卡培他濱組為 6.4 個(gè)月，且 T-DM1 組的客觀有效率較高（43.6%對(duì)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組的 30.8%；P<0.001）。

基于此，F(xiàn)DA 在 2013 年批準(zhǔn)了 Genentech 研發(fā)的 T-DM1 用于晚期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌，而 9 年之后的 2022 年，第一三共和阿斯利康共同研發(fā)推廣的 ADC 藥物 T-DXd(Enhertu) 通過 DESTINY-Breast03 研究狂虐 T-DM1 又是另外一個(gè)新的故事。

2014

如果說 2012 年是乳腺癌備受關(guān)注的一年，那么到了 2014 年黑色素瘤又一次重新走到了前端。

2014 年也是 PD-L1 和 PD-1 抑制劑正式走上歷史舞臺(tái)的一年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武利尤單抗（Nivolumab）兩種免疫療法治療黑色素瘤，也加速批準(zhǔn)了曲美替尼（Trametinib）和達(dá)拉非尼（Dabrafenib）對(duì)攜帶某些 BRAF 基因突變的晚期或無法手術(shù)的黑色素瘤患者進(jìn)行聯(lián)合治療。

2014 年 11 月，新英格蘭醫(yī)學(xué)發(fā)表了一項(xiàng) BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)用與單獨(dú)使用 BRAF 抑制劑治療黑色素瘤的比較研究，研究表明新方案能使大多數(shù)患者獲得持久的反應(yīng)。

2014 年 7 月的柳葉刀雜志，一項(xiàng)被稱為 KEYNOTE-001 研究中的黑色素瘤相關(guān)結(jié)果發(fā)表，對(duì)于伊匹木單抗（Ipilimumab）治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者接受默沙東的帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療表現(xiàn)出了一定的效果，ORR 為 26%。這對(duì)于那些幾乎沒有有效治療選擇的患者來說可能是一種有效的方法。

帕博利珠單抗（Pembrolizumab）作為一種「免疫檢查點(diǎn)抑制劑」，通過阻斷名為 PD-1 的途徑發(fā)揮作用，該途徑可以阻止身體的免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。

同樣也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的納武利尤單抗（Nivolumab）由 BMS 研發(fā)，在 2014 年和 2015 年先后發(fā)表了多篇文章。研究結(jié)果顯示其可以在服用伊匹木單抗（Ipilimumab）和 BRAF 抑制劑后病情惡化的黑色素瘤患者中產(chǎn)生持久反應(yīng)。對(duì)于沒有 BRAF 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，納武利尤單抗（Nivolumab）與化療相比，在總體存活率和無進(jìn)展存活率方面有顯著改善。

2015-2017

帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武利尤單抗（Nivolumab）的比賽，在 2014 年的黑色素瘤治療中僅是一個(gè)開端。之后的三年時(shí)間，他們?cè)诓煌┓N里的治療競(jìng)賽全面展開，也徹底打開了腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的時(shí)代。當(dāng)然，緊隨其后入局的還有羅氏研發(fā)的 PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）。

2015 年到 2017 年這三年時(shí)間，上述三種免疫療法被 FDA 批準(zhǔn)用于化療惡化的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，納武利尤單抗（Nivolumab）獲批用于晚期腎細(xì)胞癌患者。

越來越多的研究表明，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療沒有反應(yīng)的霍奇金淋巴瘤患者，使用 PD-1 抑制劑的免疫療法也可以帶來明顯的好處，可以使以前接受過許多癌癥治療的患者得到緩解，這使得 FDA 分別在 2016 年和 2017 年對(duì)這兩種藥物的適應(yīng)癥給予加速批準(zhǔn)。

BMS 眼看自己的伊匹木單抗（Ipilimumab）在免疫治療道路上被后來的三個(gè)弟弟圍起來打，就又開辟了另外一種新的免疫治療角度。在 2015 年和 2016 年先后發(fā)表都結(jié)果證明術(shù)后使用伊匹木單抗（Ipilimumab）輔助治療可以降低早期黑色素瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)生存時(shí)間。這也標(biāo)志著首次研究顯示伊匹木單抗（Ipilimumab）對(duì)早期黑色素瘤的有效性。

除了對(duì)一部分患者進(jìn)行無差別的治療外，2016 年的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)高水平 PD-L1 蛋白的患者來說，帕博利珠單抗（Pembrolizumab）可以提高生存率并比標(biāo)準(zhǔn)化療引起的副作用更少。此后，這一研究為這種類型的肺癌建立了新的治療模式，免疫療法成為 PD-L1 陽(yáng)性的首選療法。

同樣在 2016 年，一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)中，阿替利珠單抗（Atezolizumab）迅速縮小了先前接受治療的晚期尿路上皮癌患者的腫瘤，特別是 PD-L1 含量高的患者。基于此 FDA 批準(zhǔn)阿替利珠單抗（Atezolizumab）用于治療晚期尿路上皮癌，成為 30 年來第一個(gè)新的膀胱癌治療方法。

雖說這三年抗擊腫瘤都里程碑多數(shù)都來自免疫，但仍舊有一類新的乳腺癌治療方法在此期間問世，那就是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 抑制劑。

哌柏西利（Palbociclib）作為CDK抑制劑的首個(gè)藥物，能阻止控制細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白。在臨床試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)激素療法中加入哌柏西利（Palbociclib），將癌癥惡化的時(shí)間在初治患者中延長(zhǎng)了 11 個(gè)月，對(duì)于以前接受過治療的患者則延長(zhǎng)了約 5 個(gè)月。

2015年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)哌柏西利（Palbociclib）聯(lián)合來曲唑作為作為一線治療用于激素受體陽(yáng)性和 HER2 陰性的晚期乳腺癌患者。2016年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)哌柏西利（Palbociclib）與氟維司群用于治療激素治療后病情惡化的晚期乳腺癌。

阿貝西利（Abemaciclib）作為另一種CDK4/6抑制劑，2017年被批準(zhǔn)為第一個(gè)用于先前接受內(nèi)分泌治療和化療轉(zhuǎn)移性患者的CDK4/6抑制劑單藥治療。

2018

時(shí)間來到 2018 年，腫瘤靶向治療歷史中的里程碑大年，這一樣在多個(gè)癌種中的多種藥物都有重大突破。

首先是免疫治療領(lǐng)域。羅氏的阿替利珠單抗（Atezolizumab）為了應(yīng)對(duì) O 藥和 K 藥，開始在免疫聯(lián)合治療以及一些難治性腫瘤中發(fā)力。

2018 年發(fā)表的 IMpassion 130 試驗(yàn)結(jié)果中，表達(dá) PD-L1 的腫瘤患者在接受聯(lián)合治療時(shí)無進(jìn)展生存期得到了改善。阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療不僅成為了第一個(gè)被批準(zhǔn)用于乳腺癌的免疫療法，也是對(duì)預(yù)后極差的晚期三陰性乳腺癌患者的一個(gè)重要進(jìn)展。

同樣 2018 年發(fā)表，IMpower 133 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示化療基礎(chǔ)上加用阿替利珠單抗（Atezolizumab），小細(xì)胞肺癌生存期明顯延長(zhǎng)。這種聯(lián)合療法于 2019 年被 FDA 批準(zhǔn)，已成為小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。

接下來是我們?cè)?2009 年就曾提到的 PARP 抑制劑。

2017 年一項(xiàng)針對(duì)晚期 BRCA 基因胚系突變相關(guān)的乳腺癌臨床試驗(yàn)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，PARP 抑制劑奧拉帕利（Olaparib）能降低癌癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)且副作用更少。

大約 5% 未經(jīng)選擇的乳腺癌患者攜帶胚系 BRCA 突變。基于這些數(shù)據(jù)，2018 年初奧拉帕利（Olaparib）被 FDA 批準(zhǔn)用于這一用途，也標(biāo)志著首次有藥物被批準(zhǔn)用于治療有胚系 BRCA 基因突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

除了在乳腺癌里的應(yīng)用，奧拉帕利（Olaparib）在新診斷晚期卵巢癌患者的維持治療中也有了新的突破。

一項(xiàng)名為 SOLO 1 的三期試驗(yàn)在 2018 年底發(fā)表，結(jié)果說明患有新診斷的晚期 BRCA 突變卵巢癌患者，手術(shù)和化療后接受 PARP 抑制劑奧拉帕利（Olaparib）的維持治療與不接受維持治療相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 70%。這些結(jié)果不僅使 FDA 批準(zhǔn)了奧拉帕利（Olaparib）用于這一適應(yīng)癥，而且代表著在治療這種類型的癌癥患者方面又向前邁出了一大步。

還記得 2004 年獲批的厄洛替尼（Erlotinib）么？隨后的 14 年時(shí)間里，EGFR-TKI 藥物有了巨大發(fā)展。因?yàn)楦鞣N耐藥情況的出現(xiàn)，已從一代走到三代，2018 年奧希替尼（Osimertinib）登場(chǎng)。由阿斯利康開發(fā)的奧希替尼（Osimertinib）是一種口服第三代 EGFR-TKI，它可選擇性地抑制 EGFR T790M 耐藥突變。

在 FLAURA 試驗(yàn)中，奧希替尼（Osimertinib）與兩種標(biāo)準(zhǔn)的 EGFR-TKIs 相比，對(duì)以前未治療的 EGFR 突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了近 80%，中位無進(jìn)展生存期為 18.9 個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比標(biāo)準(zhǔn)組低 54%。在 AURA3 試驗(yàn)中，與化療相比奧希替尼（Osimertinib）也改善了患者的生活質(zhì)量。

基于這些研究，奧希替尼（Osimertinib）在 2018 年被批準(zhǔn)用于一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌且存在 EGFR 19del 或 21 號(hào)外顯子 L858R 突變的患者。同時(shí)，它也成為確診 EGFR T790M 陽(yáng)性患者的新標(biāo)準(zhǔn)一線療法，這些患者往往在使用其他 EGFR-TKIs 一線治療后耐藥并復(fù)發(fā)。

最后，還是 2018 年，一種名為拉羅替尼（Larotrectinib）的新藥在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了積極的結(jié)果。

拉羅替尼（Larotrectinib）可以擇性地針對(duì)存在于各種實(shí)體瘤中的一類基因組異常 NTRK 融合。這種異常在常見癌癥的發(fā)生頻率為 0.5%至 1%，但在某些罕見難治癌癥中，如唾液腺癌、兒童乳腺癌和嬰兒型纖維肉瘤，它的發(fā)生率可以高達(dá) 90%。

一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)中，拉羅替尼（Larotrectinib）在包擴(kuò)成人和兒童的多種類型的 NTRK 融合癌癥中產(chǎn)生了強(qiáng)烈持久的效果。另一項(xiàng)只關(guān)注兒童癌癥的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)該療法幾乎能使所有 NTRK 融合患者的腫瘤縮小。這也證明精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療可使兒童癌癥患者受益?；谶@些發(fā)現(xiàn) FDA 加速批準(zhǔn)拉羅替尼（Larotrectinib）用于患有 NTRK 融合的晚期或無法手術(shù)的實(shí)體瘤癌癥患者。

2019

2019 年，再來關(guān)注一下 CDK4/6 抑制劑藥物。

瑞博西利（Ribociclib）作為一種另一種 CDK4/6 抑制劑藥物，與內(nèi)分泌療法聯(lián)合可以為晚期 HR+ HER2- 乳腺癌絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的患者帶來總體生存獲益。

這一年發(fā)表的 MONALEESA-7 試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞博西利（Ribociclib）的 42 個(gè)月生存率為 70.2%，而接受安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療的婦女僅為 46%。這種治療組合對(duì)于治療患有這種疾病的年輕女性是一個(gè)重要步驟，因?yàn)樗齻兊哪[瘤往往更具侵略性，生存率比絕經(jīng)后的患者更差。

寫在最后

至此，根據(jù)文章開頭提到的ASCO Cancer Progress Timeline，我們就梳理完了癌癥靶向治療從1960到2019年的一些重要里程碑。

至于最近三年哪些是重要的靶向治療結(jié)果，可能還需要一些時(shí)間的沉淀，也歡迎你在留言區(qū)聊聊自己想推薦哪些近三年的重要臨床研究。

另外，我也為看到文末的你準(zhǔn)備了一個(gè)小彩蛋。

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