作者：楊杰孚 王華
文章來源：中華心血管病雜志,2017,45(8)
心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，發(fā)病率有不斷增高的趨勢，死亡率和再住院率居高不下，是21世紀(jì)主要的心血管疾病之一。中國對心衰的認(rèn)識與描述可追述到2 000多年前《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的有關(guān)記載，《素問·逆調(diào)論》曰：'人有逆氣不得臥而喘……' 。發(fā)達(dá)國家資料顯示，心衰患病率為1.5%～2.0%，70歲及以上人群≥10%。2000年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成人心衰患病率為0.9%。隨著我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病的發(fā)病呈上升趨勢，醫(yī)療水平的提高使心臟疾病患者生存期延長，最終發(fā)展為心衰，使得我國心衰患病率持續(xù)升高。
在醫(yī)學(xué)發(fā)展史中，人類在不斷探尋心衰治療之法，哈維(Harvey)描述了血液循環(huán)的概念，將心衰的癥狀與心臟聯(lián)系在一起。1669年理查德(Richard Lower)首次在教科書中討論了心衰。1696年靜脈切開放血術(shù)在當(dāng)時可能是僅有的心衰治療方法。1785年威廉(William Withering)描述了洋地黃的強(qiáng)心作用，開創(chuàng)了心衰強(qiáng)心藥物治療的先河。
20世紀(jì)50年代后，噻嗪類利尿劑和襻利尿劑開始用于臨床，通過消除液體潴留而改善心衰患者癥狀，迄今尚無其他藥物可替代。60年代末應(yīng)用血管擴(kuò)張劑降低心臟前后負(fù)荷，短期應(yīng)用可較好的改善血液動力學(xué)效應(yīng)。70年代末正性變力性藥(主要是β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑)應(yīng)用于臨床，但隨后的隨機(jī)對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)正性變力性藥和血管擴(kuò)張劑可產(chǎn)生短期的血液動力學(xué)改善，但長期治療不能改善預(yù)后。從20世紀(jì)50至80年代，心衰常規(guī)治療是'強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管'，這些治療措施在后續(xù)的研究中被證實雖然能夠有效緩解癥狀，但既不能阻止病情發(fā)展也不能顯著降低死亡率。
一、慢性心衰治療的里程碑式進(jìn)展
1.針對心肌重構(gòu)的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療開啟心衰生物學(xué)治療的新紀(jì)元：
基礎(chǔ)和循證醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展使我們更深入地了解心衰發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，并推動心衰治療的變革及治療理念更新。人們對于心衰病理生理機(jī)制認(rèn)識從最初的'水鈉潴留'模式，到'血液動力學(xué)異常'模式，再到'神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活'模式。20世紀(jì)80年代后期證實神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活導(dǎo)致心肌重構(gòu)是引起心衰發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素。1987年，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)治療心衰的臨床試驗CONSENSUS，成功降低心衰患者總死亡率達(dá)27%，以后SOLVED、V-HeFY等臨床試驗進(jìn)一步證實ACEI能夠有效改善心衰患預(yù)后。
20世紀(jì)90年代中、后期的CIBISⅡ、MERIT-HF、COPERNICUS研究證實β受體阻滯劑使心衰患者死亡率降低34%～35%。此外，RALES試驗(1999年)、EMPHASIS-HF(2011年)研究顯示醛固酮受體拮抗劑可使心衰患者死亡率降低24%～30%。因此，從20世紀(jì)80年代末期到現(xiàn)在，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)的藥物已成為心衰治療的基石，通過神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑改變衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)，延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，從而改善患者預(yù)后。
2.從預(yù)防到治療進(jìn)行全面心衰防控：
心衰是慢性、自發(fā)進(jìn)展性疾病，2001年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會根據(jù)心衰發(fā)生發(fā)展的過程，從心衰的高危因素進(jìn)展成結(jié)構(gòu)性心臟病，出現(xiàn)心衰癥狀，直至難治性終末期心衰，分成前心衰(A)、前臨床心衰(B)、臨床心衰(C)和難治性終末期心衰(D)4個階段。由A至D階段的治療策略分別為：
(1)A階段：主要針對心衰危險因素進(jìn)行治療，控制高血壓、血脂、血糖、肥胖等，戒煙限酒，規(guī)律運(yùn)動，避免心臟毒性藥物；
(2)B階段：主要是預(yù)防及改善心室重構(gòu)、預(yù)防心衰的癥狀，繼續(xù)A期的治療建議，使用ACEI[不能耐受ACEI則選用血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonists，ARB)]、β受體阻滯劑，有心臟性猝死高危的患者植入心臟復(fù)律除顫器(implantable cardiovertor defibrillator, ICD)；
(3)C階段：有癥狀患者限鈉，使用利尿劑、ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛、依伐布雷定、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)，有適應(yīng)證者可以植入ICD及心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)；
(4)D階段：在C期藥物治療基礎(chǔ)上，限水，使用正性肌力藥、靜脈用藥，預(yù)防靜脈血栓形成和栓塞，應(yīng)用機(jī)械輔助裝置、心臟移植、超濾，給予姑息治療、臨終關(guān)懷等。
3.慢性心衰治療再添新藥：
2010年以來能夠給心衰患者帶來獲益的新藥主要是ARNI和心臟竇房結(jié)抑制劑。PARADIGM-HF試驗中，8 442例射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者隨機(jī)接受ARNI[Entresto，纈沙坦(valsartan)/sacubitril，LCZ696]和依那普利，LCZ696組主要終點(diǎn)事件(心血管死亡和因心衰住院)發(fā)生率為21.8%，顯著低于依那普利組(26.5%)。因此，《2016年歐洲心臟病協(xié)會急性和慢性心衰診治指南》推薦對有癥狀的HFrEF患者，在接受ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑后仍持續(xù)有癥狀，建議用ARNI代替ACEI。
《2017年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心衰協(xié)會心衰管理指南更新》對ARNI有更積極的推薦，對于HFrEF患者，推薦ACEI或ARB或ARNI(均為Ⅰ類推薦)，聯(lián)合β受體阻滯劑(部分患者使用醛固酮拮抗劑)治療，以降低心衰患者的發(fā)病率與死亡率。
對于紐約心臟學(xué)會(New York Heart Association, NYHA)心功能分級Ⅱ或Ⅲ級的慢性HFrEF患者，如果能耐受ACEI或ARB，建議更換為ARNI以進(jìn)一步降低心衰發(fā)病率及死亡率。但目前關(guān)于ARNI能否取代ACEI還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
研究顯示心率加快增加心衰患者死亡率，因此心臟竇房結(jié)抑制劑受到重視。伊伐布雷定通過選擇性抑制竇房結(jié)If電流而減慢竇性心率。SHIFT研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，伊伐布雷定組使心血管死亡和心衰惡化住院的相對風(fēng)險降低18%，患者左心室功能和生活質(zhì)量均顯著改善。
中國、歐洲、美國的心衰指南均推薦對于NYHAⅡ、Ⅲ級或慢性穩(wěn)定性HFrEF[左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<35%]患者，在已使用目前指南推薦的藥物治療，β受體阻滯劑已達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量，竇性心律，心率≥70次>
利尿劑可有效緩解心衰患者的呼吸困難、消除液體潴留，改善心功能和運(yùn)動耐量，合理恰當(dāng)使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵和基礎(chǔ)，首選襻利尿劑。近來血管加壓素V2受體拮抗劑(托伐普坦)用于臨床，對于常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者有較好的控制容量負(fù)荷的效果。對合并冠心病的HFrEF心衰患者，改善心肌能量代謝的藥物曲美他嗪可改善NYHA心功能分級，提高運(yùn)動時間，改善左心室功能。
我國各地應(yīng)用中藥治療心衰已有一些研究和報道，中藥芪藶強(qiáng)心膠囊治療心衰研究初步獲得成功，一項以生物標(biāo)記物為替代終點(diǎn)的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照研究表明在標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化抗心衰治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用該中藥，可顯著降低慢性心衰患者N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，改善生活質(zhì)量和心功能。未來中藥還需要開展以死亡率為主要終點(diǎn)的研究，以提供更加令人信服的證據(jù)。
4.心衰的非藥物治療也取得重要進(jìn)展：
在藥物治療基礎(chǔ)上選擇合適的患者，CRT能進(jìn)一步改善其心功能和生活質(zhì)量，降低死亡率。隨著循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，歐美和中國的指南不斷擴(kuò)大CRT的適應(yīng)證，但也進(jìn)行了更嚴(yán)格的限定，要求QRS波寬度>130 ms，強(qiáng)調(diào)左束支傳導(dǎo)阻滯圖形。ICD可有效地降低心衰患者心臟性猝死的風(fēng)險。但CRT/ICD在我國每百萬人口植入率仍遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國家。
心臟移植是終末期心衰的有效治療手段，國際心肺移植協(xié)會統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，心臟移植后的中位生存期為10年，對于已經(jīng)存活1年的患者，其中位生存期為14年。供體心臟不足是我國心臟移植手術(shù)廣泛開展的最大障礙。從1969年左心室輔助裝置首次應(yīng)用于臨床到2001年美國施行首例全人工心臟移植術(shù)(Abiovor人工心臟)，人們一直致力于心臟輔助裝置的研制與應(yīng)用。干細(xì)胞治療和基因治療使心臟的修復(fù)和再生成為可能，雖然仍面臨床技術(shù)到倫理等諸多問題，已有的研究結(jié)果也不一致，但我們相信科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步能夠使心衰患者重獲'心'生。
二、探索改善急性心衰患者預(yù)后的防控手段仍然任重道遠(yuǎn)
急性心衰的診療進(jìn)展有限，目前各國有關(guān)急性心衰的指南中，大部分治療決策缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，主要是依據(jù)專家推薦意見，重點(diǎn)放在了如何準(zhǔn)確識別急性心衰和快速規(guī)范的診療流程上。急性心衰與急性冠狀動脈綜合征相似，應(yīng)'及早治療'(time-to-treatment)。所有急性呼吸困難和疑診急性心衰患者均推薦檢測血漿利鈉肽水平，積極查找誘因，迅速識別威脅生命的臨床情況或誘因(急性冠狀動脈綜合征、高血壓急癥、心律失常、急性機(jī)械并發(fā)癥、急性肺栓塞)，并給予針對性治療。
在急性心衰的早期階段，應(yīng)根據(jù)臨床評估(是否存在肺瘀血和外周低灌注)決定早期藥物的選擇。大部分急性心衰患者在急診時血壓正?；蛏?，同時伴有瘀血的癥狀或體征，應(yīng)盡早使用靜脈利尿劑及血管擴(kuò)張劑。低心排出量導(dǎo)致的癥狀性低血壓或低灌注的患者相對較少，但這些患者預(yù)后極差，應(yīng)盡早使用正性肌力藥物。
VMAC、PROACTION研究以及國內(nèi)的一項Ⅱ期臨床研究表明，奈西立肽(重組人B型利鈉肽)能改善急性失代償心衰患者的血液動力學(xué)和臨床癥狀，ASCEND-HF研究表明該藥在急性心衰患者中應(yīng)用安全，但不改善預(yù)后。同樣鈣增敏劑左西孟旦可改善心衰患者癥狀，但不能降低死亡率。
急性心衰患者合并心原性休克或呼吸衰竭時，需盡早提供循環(huán)支持和(或)通氣支持。對高容量負(fù)荷且對利尿劑抵抗或者嚴(yán)重低鈉血癥(血鈉<110>
主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP)是目前應(yīng)用最廣泛的左心室血液動力學(xué)輔助裝置，但近來的IABP-SHOCKⅡ臨床試驗顯示在行早期血管重建的合并心原性休克的急性心肌梗死患者中，IABP沒能顯著降低30 d死亡率。機(jī)械輔助裝置可用于對常規(guī)治療無效的危重心衰患者，用于短期輔助心功能，或作為心臟移植或心肺移植的過渡，如體外模式人工肺氧合器(ECMO)、心室輔助泵(如可置入式電動左心輔助泵IMPELLA)，但現(xiàn)階段的經(jīng)驗及證據(jù)仍匱乏。
三、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)
HFpEF最近幾十年才逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視，其占心衰患者的比例達(dá)50%，患病人群特征與HFrEF有諸多不同，并且患者之間存在很大的異質(zhì)性，預(yù)后也并不優(yōu)于HFrEF。對其病理生理機(jī)制和治療的探索仍是目前心衰領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。HFpEF的治療主要是針對原發(fā)病，使用利尿劑及積極控制血壓等措施。
《2016年歐洲心臟病協(xié)會急性和慢性心衰診治指南》把LVEF介于40%～49%的心衰定義為射血分?jǐn)?shù)處于中間范圍的心衰(heart failure with midrange ejection fraction, HFmrEF)，其臨床特征、病理生理特點(diǎn)和治療策略尚不清楚。
四、心肌病診治的進(jìn)展
心肌病是導(dǎo)致心衰的重要病因之一，隨著影像學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，某些罕見心肌病的診斷成為可能。分子生物學(xué)檢查在心肌病，特別是肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)的診斷和治療中占有重要地位。美國HCM診治指南將基因檢測作為明確HCM患者遺傳學(xué)狀態(tài)及最后診斷家族性HCM的Ⅰ類推薦。除了遺傳學(xué)，心肌病的其他發(fā)病機(jī)制近年來也備受關(guān)注，如冠狀動脈微循環(huán)和能量代謝障礙。
近來研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白野生型心肌淀粉樣變是老年HFpEF中常被低估的病因。一些特殊類型的心肌病，如心動過速性心肌病、應(yīng)激性心肌病、心房心肌病等逐漸走入醫(yī)生的視野。我國于2007年發(fā)表了《心肌病診斷和治療建議》，目前我國臨床心血管醫(yī)師對心肌病的診治存在較多的困惑，缺乏相應(yīng)的指導(dǎo)性文獻(xiàn)，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心衰學(xué)組正在制訂新的專家共識。
五、優(yōu)化心衰患者的管理
現(xiàn)在及未來心衰的治療已不僅僅局限于藥物、器械、手術(shù)治療，更強(qiáng)調(diào)對患者長期的多學(xué)科及綜合管理。心衰的管理涉及院前、院中及出院后的多個環(huán)節(jié)，包括優(yōu)化心衰治療、合并癥(如睡眠呼吸暫停綜合征、貧血)的診治、健康教育、精神心理支持、運(yùn)動康復(fù)、社會支持、醫(yī)院與社區(qū)心衰管理的'無縫'對接、臨終關(guān)懷等。
對于穩(wěn)定的心衰患者，運(yùn)動康復(fù)作為一種行之有效的非藥物干預(yù)手段已被指南推薦。此外，也應(yīng)當(dāng)重視心衰的預(yù)防，包括積極治療各種引起心衰的心血管疾病及干預(yù)高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖和代謝綜合征等危險因素?！?017年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心衰協(xié)會心衰管理指南更新》建議對心衰風(fēng)險高的人群(心衰A期)使用利鈉肽進(jìn)行早期篩查，并進(jìn)行早期干預(yù)可預(yù)防心衰發(fā)生，應(yīng)將心衰高危高血壓患者(A期心衰)的血壓降至130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以下。
近30年的循證醫(yī)學(xué)證實心衰已成為可預(yù)防和可治療的疾病，多個國家和學(xué)會都針對心衰制定了診療指南，目的在于幫助醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行心衰診治決策時基于最好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會聯(lián)合中華心血管病雜志編輯委員會陸續(xù)發(fā)布、更新了5份心衰診治指南或共識性文件，分別是2002年《慢性收縮性心力衰竭治療建議》、2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》、2010年《急性心力衰竭診斷和治療指南》、2012年《右心衰竭診斷和治療中國專家共識》、《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，并進(jìn)行了大力的推廣，對我國醫(yī)師進(jìn)行心衰規(guī)范化治療具有重要的指導(dǎo)作用。
六、未來的方向
雖然我國針對心衰的診治和管理已進(jìn)行了廣泛的研究和積極的探索，并取得了一定的成績，但仍然存在諸多問題：尚未構(gòu)建符合我國國情的心衰分級防治體系及雙向轉(zhuǎn)診模式；臨床漏診、誤診率比較高，部分心衰患者的病因不清楚，尤其是老年HFpEF的診斷及病因診斷誤診率較高；臨床實際與指南要求差距較大，存在顯著的地域差異和不同級別醫(yī)院間的差異，改善預(yù)后的治療藥物(ACEI/ARB及β受體阻滯劑等)使用率有所提高，但與發(fā)達(dá)國家比仍然偏低，靶劑量達(dá)標(biāo)率更低，β受體阻滯劑的達(dá)標(biāo)率不到10%；心臟康復(fù)和長期隨訪實施困難；心衰患者比一般心血管患者看病難、住院更難；缺乏可供指南參考的高質(zhì)量臨床試驗和數(shù)據(jù)。
歐美國家近年來進(jìn)行了一系列心衰規(guī)范化管理模式的探索。多個國家已設(shè)立以國家、地區(qū)或醫(yī)院為單位的慢性心衰登記制度，如美國心臟病學(xué)會推出了以指南為導(dǎo)向的心衰管理項目。項目的實施能促進(jìn)醫(yī)生遵循最新治療指南施治，有效改善患者的癥狀和預(yù)后，減輕社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，雖然我國一些三級醫(yī)院已開始建立心衰中心，但有必要建立我國統(tǒng)一、規(guī)范的心衰中心管理模式，從而更快提高我國心衰診治和管理的整體水平。
2017年，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心衰學(xué)組與中國心血管疾病健康聯(lián)盟已啟動了中國心衰規(guī)范化管理中心建設(shè)和認(rèn)證項目，目的在于推廣心衰的規(guī)范化診治，給予心衰患者指南導(dǎo)向的心衰評估和管理(guideline-directed evaluation and management，GDEM)。
結(jié)合國內(nèi)外最新心衰指南和心衰中心建立經(jīng)驗，心衰學(xué)組在心血管分會的指導(dǎo)下，制定了符合我國國情的《中國心衰規(guī)范化管理中心認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)》，心衰中心將組建多學(xué)科管理團(tuán)隊，推行分級診療和雙向轉(zhuǎn)診模式，實施以心衰指南為依據(jù)的規(guī)范化診療和患者長期隨訪管理。搭建集心衰中心注冊及認(rèn)證管理、醫(yī)師培訓(xùn)、患者教育為一體的心衰管理公共平臺，建立覆蓋不同地區(qū)不同級別醫(yī)院的心衰大數(shù)據(jù)庫、質(zhì)量管理監(jiān)控體系和培訓(xùn)體系，并不斷完善。開展多中心的隨機(jī)對照臨床研究和真實世界研究。認(rèn)證的核心價值在于促進(jìn)心衰中心醫(yī)療質(zhì)量的持續(xù)性改進(jìn)以及心衰患者的長期管理。
總之，近30多年來，雖然針對心衰的發(fā)生機(jī)制、病理生理及防治取得了顯著成效，但心衰的整體預(yù)后仍較差，5年生存率與某些惡性腫瘤相當(dāng)，即使是最新的PARADIGM研究，試驗組2年死亡率仍高達(dá)20%。
如何進(jìn)一步延緩甚至逆轉(zhuǎn)心血管疾病引起的心肌重構(gòu)，真正逆轉(zhuǎn)心衰的不良預(yù)后？是否有1個或幾個標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用可用于心衰的診斷、預(yù)后和治療的全方位準(zhǔn)確評估？HFpEF、急性心衰和難治性終末期心衰的出路究竟在哪里？如何能在先進(jìn)技術(shù)惠及更廣范圍的患者同時兼顧醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，實現(xiàn)療效和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益的雙贏？這些是我們當(dāng)前及未來面臨的挑戰(zhàn)，希望能有更多突破性的方法和模式幫助我們解決上述問題，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在'心血管疾病最后的戰(zhàn)場'上有更大的突波。
參考文獻(xiàn)【略】
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