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根據(jù)傳統(tǒng)的腫瘤組織學(xué)分類（WHO，2014），子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）可按其形態(tài)特征分為8類：子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜漿液性上皮內(nèi)癌、漿液性癌、透明細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、混合細(xì)胞癌、去分化癌和未分化癌。誠然，該組織學(xué)分類與患者預(yù)后相關(guān)性良好，但由于根據(jù)形態(tài)分類往往伴隨主觀差異，因此，其臨床應(yīng)用存在較高的誤診率和漏診率。目前，隨著腫瘤發(fā)病分子機(jī)制的深入研究和高通量基因測序技術(shù)的快速發(fā)展，醫(yī)療界逐步開啟了病理檢查聯(lián)合分子分型診療的新時代。大量研究表明，子宮內(nèi)膜癌在生物學(xué)、組織學(xué)和遺傳學(xué)特征上均存在顯著異質(zhì)性，將免疫組化標(biāo)志物應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的臨床診療，對于輔助組織學(xué)分類具有重要指導(dǎo)意義。2022 CSCO指南大會上，李力教授指出，在進(jìn)一步臨床決策時，應(yīng)依據(jù)子宮內(nèi)膜癌分子分型（TCGA/ProMisE）和腫瘤浸潤情況，選擇適宜的手術(shù)/免疫/靶向治療方案，并精準(zhǔn)評估患者預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2013年，美國癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）[1]項(xiàng)目應(yīng)用多平臺分析數(shù)據(jù)庫，對373例子宮內(nèi)膜癌患者而進(jìn)行基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組學(xué)特征研究，根據(jù)突變譜系分為4種分子亞型，包括DNA聚合酶ε（DNA polymerase epsilon，POLE）超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（microsatellite instability，MSI）型、低拷貝（CNL）型、高拷貝（CNH）型，為子宮內(nèi)膜癌的病理特征和診療預(yù)后提供了全新見解。①POLE位點(diǎn)超突變型在腫瘤的POLE區(qū)域具有大量突變（232×10-6/Mb），還常有PTEN、PIK3R、PIK３CA 和 KRAS等突變。POLE超突變型一般具有較高的組織學(xué)分級，但該組在4個亞組中預(yù)后最好[2]。②MSI型對應(yīng)高突變型（18×10-6/Mb），通常由MLH1基因啟動子甲基化、反復(fù)RPL22移碼缺失（特征性突變）、KRAS和PTEN基因突變引起，可見于G1到G3級子宮內(nèi)膜樣癌，多數(shù)患者同時診斷Lynch綜合征，具有癌癥易感性。據(jù)TCGA數(shù)據(jù)顯示，28.6%的低級別和54.3%的高級別子宮內(nèi)膜樣癌屬于MSI型，然而與POLE超突變型類型，該型患者也普遍預(yù)后較好。③CNL型是子宮內(nèi)膜癌最常見的亞組，約占子宮內(nèi)膜癌患者的65%，因此也稱子宮內(nèi)膜癌亞組。該型以低頻突變（2.9×10-6/Mb）、微衛(wèi)星穩(wěn)定為特征，主要由分化良好的內(nèi)皮細(xì)胞組成，組織學(xué)分類多為G1和G2級子宮內(nèi)膜樣癌。通常認(rèn)為，CNL型預(yù)后介于MSI型和CNH型之間。④CNH型又稱為漿液性癌亞組，主要由漿液性癌組成，還包括5.0%的低級別子宮內(nèi)膜樣癌、19.6%的高級別子宮內(nèi)膜樣癌（發(fā)病率顯著增高，可達(dá)21.3%）。CNH型患者常有重復(fù)的TP53（90%）、FBXW7和PPP2R1A突變，偶發(fā)PTEN和KRAS突變，具有低突變率（2.3×10-6/Mb）和高拷貝數(shù)的特征。由于p53蛋白改變后，不僅喪失腫瘤抑制功能，而且致癌性（增殖、侵襲、耐藥）顯著上升，因此，CNH亞組往往預(yù)后不良。據(jù)PORTEC-3研究[3]顯示，對于POLE超突變型和MSI型患者，無論是否放化療都具有較好的RFS，5年無復(fù)發(fā)生存率分別達(dá)90%、72%，因此推薦省略輔助治療。此外，Bellone等人[4]的研究發(fā)現(xiàn)，POLE超突變型患者的免疫微環(huán)境中富含PD-1和PD-L1抗體，且腫瘤常有CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤，故成為受益于免疫抑制治療的候選對象。同時，由于CNL型患者的孕激素受體表達(dá)增加，因此內(nèi)分泌治療對CNL患者可能具有臨床獲益。而CNH與漿液性癌的重疊度，則提示更應(yīng)采取化療或免疫聯(lián)合治療手段改善該型患者的RFS。盡管子宮內(nèi)膜癌的TCGA分子分型對臨床實(shí)踐具有重要意義，但由于其檢測費(fèi)用高昂、流程冗雜，難以在臨床上廣泛應(yīng)用，因此，研究人員一直致力于該分型的改良工作。2015年，Talhouk等人[5]提出在檢測手段上更為便利的ProMisE分類系統(tǒng)，通過DNA錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白IHC檢測和基因測序鑒定POLE相關(guān)突變，并以p53 IHC狀態(tài)代替拷貝數(shù)檢測，重現(xiàn)了TCGA生存曲線，并能夠盡早識別Lynch綜合征。因此，PriMisE分型方法相對簡易地區(qū)分出了4種與TCGA分型相對應(yīng)的亞組，即DNA錯配修復(fù)缺失（mismatch repair-deficient， MMR-D）亞組、聚合酶ε核酸外切酶突變（polymerase-Epsilon exonuclease domain mutations， POLE EDM） 亞組、p53 突變型（p53 abnormal， p53 abn）亞組和P53野生型（p53 wild type，P53 wt）亞組。目前，ProMisE分型方法因其精準(zhǔn)、快速的特點(diǎn)，且彌補(bǔ)了TCGA分型的不足（不適用于小活檢和石蠟包埋組織），被臨床診療領(lǐng)域廣泛接受，已顯示出良好的應(yīng)用前景，得到CSCO指南大會推薦。①MMR-D亞組經(jīng)MMR蛋白IHC檢測，常表現(xiàn)為單個或多個MMR蛋白有缺失。在臨床病理特征上，MMR-D亞組患者常伴子宮肌層浸潤和脈管累犯，脈管累犯比例可與p53 abn亞組相當(dāng)，而遠(yuǎn)高于其余兩個亞組，患者多見于以下兩種情況：散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和Lynch綜合征患者。②POLE EDM 亞組在POLE核酸外切酶基因第9~14號外顯子區(qū)域存在突變，其中PTEN是評估POLE突變的最主要指標(biāo)。但是，由于PTEN突變幾乎和POLE突變共存于所有TCGA超突變型中，因此，ProMisE分型僅采用POLE突變鑒定進(jìn)行來篩查。與TCGA分型的POLE位點(diǎn)超突變型一致，POLE EDM亞組患者預(yù)后最佳[6]。③p53 abn亞組的分類標(biāo)準(zhǔn)為p53蛋白免疫組化檢測，若p53蛋白在超過70%的癌細(xì)胞中表達(dá)或完全缺失，則判讀為p53 abn亞組；該亞組患者通常高齡、體弱，組織學(xué)表現(xiàn)為高分級、高分期的非內(nèi)膜樣癌，同時有高侵襲性特征（如子宮肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管累犯等），因此，該亞組患者預(yù)后最差[7]，無論其組織學(xué)類型如何，均應(yīng)采取化療或輔助放療改善患者生存。④p53 wt亞組無其余任何亞組特征性改變，病理特征更傾向于臨床早期和子宮內(nèi)膜樣癌，組織學(xué)分級多為高中分化。此外，漿液性癌和癌肉瘤中也有部分p53 wt亞組患者，一項(xiàng)小樣本研究顯示，該亞組占比分別為20%（2/10）和33.3%（1/3）[8]。總體而言，該亞組患者預(yù)后僅次于POLE EDM亞組[9]。當(dāng)下，子宮內(nèi)膜癌的分類已經(jīng)從單純的形態(tài)組織學(xué)分類，逐步過渡至分子遺傳學(xué)上的TCGA分型，目前又簡化至便捷、精準(zhǔn)的ProMisE分類方法。將分子分型和組織學(xué)分型、腫瘤分級、浸潤深度、LVSI、轉(zhuǎn)移程度等因素聯(lián)合報(bào)告，有助于優(yōu)化診斷及預(yù)后評估，更有針對性對子宮內(nèi)膜癌患者展開精準(zhǔn)化、個體化診療。Kandoth C， Schultz N， Chemiack AD， et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma[ J]. Nature，2013，497（7447）：67 -73.
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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界病理頻道審核專家：董林教授 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
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