除了保持良好的心態(tài)，在藥物方面應(yīng)該服用那些副作用小的藥物？還有什么好的治療方案？？
提問(wèn)者：
houshujie -
童生 一級(jí)最佳答案
1. 房顫的流行病學(xué)特征及發(fā)生栓塞的可能機(jī)制
1.1 房顫的流行病學(xué)特征
房顫是最常見(jiàn)的心律失常之一，幾乎見(jiàn)于所有的器質(zhì)性心臟病。房顫的發(fā)生率在一般人群中為0.4％～2.0％，年齡每增加10歲，發(fā)病率增加1.4倍，75歲以上的人群中房顫大約占6％～10％<1>。研究表明，房顫是發(fā)生中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，15％以上的腦卒中由房顫引起，非瓣膜病慢性房顫病人中腦栓塞發(fā)病率是正常人的5倍，而在瓣膜病慢性房顫病人中腦栓塞發(fā)病率達(dá)到正常人的17倍<2>。80歲以上合并房顫腦卒中的患者達(dá)到25％，每1000人每年發(fā)生40次腦卒中，90歲以上的房顫患者每1000人每年發(fā)生可達(dá)70次<3>。因此針對(duì)房顫栓塞并發(fā)癥的研究越來(lái)越受到人們的重視。
1.2 房顫發(fā)生栓塞的可能機(jī)制
⑴ 血流動(dòng)力學(xué)異常：房顫時(shí)由于心房喪失了節(jié)律性機(jī)械收縮，使舒張期左房血流速度明顯下降，血流淤滯，血球成緡錢(qián)樣，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）可以發(fā)現(xiàn)心房?jī)?nèi)煙霧狀回聲即自發(fā)性回聲。自發(fā)性回聲濃度較深、左心房/耳血流減慢以及血栓形成的患者易發(fā)生栓塞事件<4>。這種現(xiàn)象可能是由于局部血流動(dòng)力學(xué)以及凝血異常等因素引起。左房大小、左心耳血流速度、左室功能障礙、纖維蛋白原水平、紅細(xì)胞壓積是房顫患者出現(xiàn)自發(fā)性回聲的獨(dú)立預(yù)報(bào)因子<5,6>。⑵ 左心耳在房顫栓塞并發(fā)癥中的作用<7>：左心耳是左心房向右前下方延伸的突出部，邊緣有多個(gè)深陷的切跡使其呈分葉狀，心耳形狀不規(guī)則，略似三角形。與光滑的左心房?jī)?nèi)壁不同，左心耳內(nèi)壁有發(fā)達(dá)的梳狀肌，凹凸不平，容易形成血栓。由于左心耳是一個(gè)死腔，房顫時(shí)收縮功能喪失，左心耳內(nèi)的血流更加緩慢，血流狀態(tài)也明顯異常，加上常常不可避免的血管壁損傷，很易形成血栓附著梳狀肌上。一旦發(fā)生脫落，血栓隨血流到達(dá)靶器官形成栓塞。通過(guò)經(jīng)食道心臟超聲、外科手術(shù)、尸體解剖等多方面的研究發(fā)現(xiàn)90％～100％的非風(fēng)濕性心臟病房顫患者血栓來(lái)源于左心耳<8-11>。左心耳中血栓形成使腦卒中發(fā)生率增加3倍<12>。即使恢復(fù)竇律后，左心耳收縮頓抑，仍有可能再形成血栓<13,14>。因此人們?cè)O(shè)想封閉左心耳可以預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的發(fā)生。⑶心房?jī)?nèi)膜損傷，血栓更易于附著：房顫患者中血管壁因子(vwF)，而vwF水平升高是血管內(nèi)皮損傷的一項(xiàng)指標(biāo)，與血栓形成相關(guān)<15>。⑷ 凝血和纖溶系統(tǒng)失衡以及血小板活化：與竇性心律者相比，房顫患者纖維蛋白D-二聚體、P-選擇素、細(xì)胞內(nèi)粘附分子、 組織纖溶酶原激活物、纖維蛋白肽A以及凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物的表達(dá)明顯升高<15-19>。凝血和纖溶系統(tǒng)失衡，血小板活化，可能在左房血栓的形成過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。
2. 重建竇性心律的治療方案
重建竇性心律是人們期望的能夠保留心房的收縮功能并解決房顫所帶來(lái)的多種并發(fā)癥的最理想結(jié)果。常用的方案有：1. 外科迷宮或長(zhǎng)廊手術(shù)；2. 導(dǎo)管消融，仿迷宮術(shù)；3. 肺靜脈開(kāi)口區(qū)自律灶消融術(shù)；4. 房?jī)?nèi)起搏除顫器；5. 房顫-房撲：按消融房撲法，阻斷三尖瓣環(huán)-下腔及-冠狀靜脈竇口間雙向傳導(dǎo)。6. 應(yīng)用直流電或抗心律失常藥物進(jìn)行復(fù)律并予抗心律失常藥物維持。
迷宮術(shù)對(duì)心房的損傷較大，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)和并發(fā)癥較多，難以推廣。Pappone等<20>的研究表明肺靜脈開(kāi)口區(qū)消融治療房顫明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的藥物治療。冷鹽水灌注導(dǎo)管消融、CARTO和非接觸導(dǎo)管（non-contact mapping）指導(dǎo)下的標(biāo)測(cè)和消融、超聲球囊消融、冷凝消融等新技術(shù)的應(yīng)用明顯改善了治療效果，但術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和肺靜脈狹窄等并發(fā)癥卻大大限制了這項(xiàng)技術(shù)的推廣<21>。
新近結(jié)束的AFFIRM<22>和RACE<23>結(jié)果顯示，維持竇性心律和控制心室率比較，在生存率方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)；控制心室率控制可以減少抗心律失常藥的副作用，且費(fèi)用較低。由于控制心室率簡(jiǎn)便易行，療效至少等同于較復(fù)雜的復(fù)律和維持竇性心律。這無(wú)疑會(huì)引導(dǎo)我們針對(duì)房顫的治療策略發(fā)生轉(zhuǎn)變。而對(duì)心房顫動(dòng)復(fù)律后復(fù)發(fā)的高危病人，尤其應(yīng)首先考慮選擇控制心室率。因此預(yù)防房顫的栓塞并發(fā)癥顯得尤為重要。
3. 房顫抗凝治療及外科治療預(yù)防栓塞的優(yōu)缺點(diǎn)
3.1 抗凝治療的優(yōu)缺點(diǎn)
多項(xiàng)研究表明，慢性房顫患者應(yīng)用華法令治療并將INR控制在2.0～3.0之間，年卒中發(fā)生率僅為1.4％，與安慰劑組相比下降了68％，而阿司匹林的預(yù)防作用大約只有華法令的一半<24>。目前ACC/AHC指南推薦在慢性房顫合并高齡、高血壓、心臟擴(kuò)大、心功能低下、糖尿病、有腦卒中史等高危因素患者中長(zhǎng)期應(yīng)用華法令預(yù)防栓塞并發(fā)癥<25>。
但是在臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用華法令也存在著許多問(wèn)題。首先，華法令的治療血藥濃度較窄，ACC/AHC指南僅推薦將INR控制在2.0～3.0之間<25>；其次多種常見(jiàn)藥物以及食物可以通過(guò)影響華法令和白蛋白結(jié)合以及P450的功能影響華法令作用強(qiáng)度。在臨床上應(yīng)用華法令的抗凝效果波動(dòng)較大，難以調(diào)控，長(zhǎng)期應(yīng)用華法令每年增加1％-2％嚴(yán)重出血并發(fā)癥以及5％-10％輕微出血并發(fā)癥<26>。Stafford 等<27>的研究表明由于擔(dān)心引起重要臟器出血的副作用，在60到69歲的房顫患者中僅有40％服用華法令，80到89歲的房顫患者中僅有20％服用華法令，合計(jì)僅有1/3的患者進(jìn)行了華法令抗凝治療。再次，由于需要經(jīng)常測(cè)定INR，患者極不方便<28-30>，長(zhǎng)期抗凝治療是影響房顫患者生活質(zhì)量的一個(gè)重要因素。研究顯示只有61％的患者愿意接受抗凝治療<31>。因此盡管有明確的用藥指南，大量的患者沒(méi)有應(yīng)用、或者沒(méi)有正確的應(yīng)用華法令。
Ximelagatran是一種一種新型的凝血酶直接抑制劑，在體內(nèi)通過(guò)其活化產(chǎn)物Melagatran起抗凝作用。 SPORTIF Ⅲ 研究<32>顯示，Ximelagatran組中風(fēng)或全身性栓塞的發(fā)生率較華法令組減少29％。此外，兩組間殘疾或致命性中風(fēng)的發(fā)生率、死亡率及大出血發(fā)生率沒(méi)有差別；但所有大、小出血的總和發(fā)生率，在Ximelagatran組較華法令組相對(duì)減少14％。由于Ximelagatran預(yù)防腦卒中的療效與有效劑量的華法令相同，其抗凝效果受食物或藥物的影響以及個(gè)體間的敏感性差異較小，抗凝強(qiáng)度可以預(yù)測(cè)，只需每日口服固定劑量，不需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，出血發(fā)生率明顯降低<33>，使房顫患者的抗凝治療大大簡(jiǎn)化，且患者耐受性良好，有可能給更多的患者帶來(lái)預(yù)防卒中的益處。Ximelagatran目前最有希望取代華法令成為慢性房顫預(yù)防栓塞并發(fā)癥的藥物。但相當(dāng)一部分患者尤其是房顫發(fā)病率最高的老年人，往往因?yàn)榇嬖诔鲅獌A向及存在出血等抗凝禁忌癥而無(wú)法從中獲益<34>。
3.2 外科治療預(yù)防栓塞的優(yōu)缺點(diǎn)
19世紀(jì)30年代起心臟外科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)大多數(shù)風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄患者左房血栓發(fā)生于左心耳，開(kāi)始在手術(shù)時(shí)封閉左心耳以預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的發(fā)生<35,36>。研究表明，外科手術(shù)使左心耳完全閉合后，發(fā)生腦栓塞的危險(xiǎn)降低了近12倍<37>。目前ACC/AHC指南推薦在進(jìn)行二尖瓣手術(shù)同時(shí)切除或封閉左心耳<38>。但是由于風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄患者左房通常較大、風(fēng)濕活動(dòng)對(duì)心房的損傷，血栓可能產(chǎn)生于左房本身，因此單純封閉左心耳有時(shí)并不能完全預(yù)防風(fēng)濕性心臟病栓塞的發(fā)生。
目前越來(lái)越多的房顫患者不再是由于風(fēng)濕性心臟病引起，絕大多數(shù)非瓣膜病患者血栓發(fā)生于左心耳，而心臟外科手術(shù)同時(shí)切除或閉合左心耳簡(jiǎn)單易行，因此許多醫(yī)生主張對(duì)于此類(lèi)患者需心臟手術(shù)治療的同時(shí)切除或封閉左心耳<8,39>。 正在進(jìn)行的LAAOS研究在冠脈搭橋術(shù)中對(duì)于房顫或?qū)?lái)可能發(fā)生房顫的患者封閉左心耳，希望能夠降低術(shù)后栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率<40>。，但是對(duì)于僅僅是切除或封閉左心耳來(lái)說(shuō)外科手術(shù)創(chuàng)傷較大，僅適用于慢性房顫需進(jìn)行心臟外科手術(shù)的同時(shí)進(jìn)行。且Katz等<41>的研究顯示36％外科手術(shù)未能完全封閉左心耳，限制了這一技術(shù)的推廣應(yīng)用。1996年Odell等<42>報(bào)道了經(jīng)胸腔鏡封閉左心耳預(yù)防房顫栓塞的技術(shù)。由于大大降低了手術(shù)的創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)，如果能夠進(jìn)一步提高左心耳封閉效果，經(jīng)胸腔鏡封閉左心耳預(yù)防房顫栓塞有著良好的應(yīng)用前景。
4. 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防房顫栓塞并發(fā)癥
由于外科手術(shù)創(chuàng)傷性較大以及介入心臟病學(xué)的發(fā)展，人們?cè)O(shè)想能夠通過(guò)介入方法應(yīng)用封堵器封閉左心耳。這首先對(duì)于封堵器有著嚴(yán)格的要求：不能有排斥反應(yīng)；自身不能有血栓形成；釋放后不能發(fā)生移位；不能侵蝕鄰近的組織如左心耳、回旋支；不影響二尖瓣以及肺靜脈的血流以及左心房的功能。
Nakai等<43>通過(guò)動(dòng)物研究表明，應(yīng)用PLAATO系統(tǒng)可以安全、有效地封閉左心耳，冠狀動(dòng)脈造影顯示對(duì)回旋支血流無(wú)影響。1月后表面面積的90％被內(nèi)皮覆蓋，3月后左房面完全由與左心房相連光滑的新生內(nèi)皮細(xì)胞所覆蓋，表面無(wú)血栓形成。1年后封堵器的位置良好，左心耳封閉完全，表面無(wú)血栓形成，對(duì)左心耳無(wú)侵蝕，對(duì)二尖瓣以及肺靜脈的血流無(wú)影響，對(duì)左心房功能無(wú)影響。2002年Sievert<44>率先報(bào)道了應(yīng)用PLAATO系統(tǒng)封閉左心耳預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，目前已經(jīng)完成了100例左右。2003年Meier等<45>報(bào)道了應(yīng)用Amplatzer房間隔缺損封堵器封閉左心耳并獲得了成功。
4.1 PLAATO系統(tǒng)封閉左心耳
4.1.1 適應(yīng)癥<44-46>
房顫合并有高危栓塞（如≥65歲；LVEF＜40％；合并充血性心衰、糖尿病、高血壓、冠心病、短暫性腦缺血或腦卒中病史、TEE顯示左心耳中、重度自發(fā)性回聲或左心耳最大排空速度≤0.2m/s等）以及應(yīng)用華法令禁忌的患者。
4.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)<44-46>
患者拒絕；急性心肌梗死；尚未控制的高血壓；有活動(dòng)性出血病史；嚴(yán)重肝、腎功能不全；凝血功能異常；左心耳結(jié)扎術(shù)史；二尖瓣狹窄；中度以上的二尖瓣返流；主動(dòng)脈瓣狹窄；左房?jī)?nèi)徑>6.5cm；左房?jī)?nèi)血栓；房間隔顯著異常；心臟瓣膜修復(fù)術(shù)后；下腔靜脈濾器放置術(shù)后；活動(dòng)性感染；有其他原因需進(jìn)行華法令抗凝治療；1月內(nèi)的腦卒中；阿斯匹林過(guò)敏；慢性酒精成癮；左心室血栓形成等。
4.1.3 PLAATO系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)<43,44,46>
PLAATO系統(tǒng)(Appriva Medical)由一個(gè)封堵器和輸送導(dǎo)管組成，直徑在15mm-36mm之間，通過(guò)12F的X-SEPT穿間隔鞘(Appriva Medical)放置于左心耳。封堵器的骨架由可以自膨脹的鎳鈦記憶合金制成，用激光從一個(gè)鎳鈦合金管上切下，然后成形并加熱定型，撤回外面的輸送導(dǎo)管后可自動(dòng)張開(kāi)。骨架的左心房面覆蓋有一層多聚四氟乙烯(ePTFE)薄膜，在骨架上有多個(gè)小的錨鉤將ePTFE薄膜固定在骨架上。ePTFE薄膜與左心耳的內(nèi)壁緊密接觸封閉左心耳的左房口，并促進(jìn)PLAATO封堵器左房面的愈合。可以通過(guò)輸送導(dǎo)管在封堵器的近端（左房?jī)?nèi)）和遠(yuǎn)端（左心耳內(nèi)）注射造影劑以評(píng)價(jià)封堵器的封閉效果。通過(guò)輸送導(dǎo)管可以完全回收封堵器并重新放置。
4.1.4 置入PLAATO系統(tǒng)的過(guò)程<43,44,46>
所有的操作都在TEE的監(jiān)控下進(jìn)行，如果患者不能耐受就給予全麻。常規(guī)穿刺房間隔，位置應(yīng)盡可能偏低以便器械進(jìn)入左心耳。，成功后給肝素并保持ACT＞250s。從兩個(gè)不同體位用豬尾導(dǎo)管進(jìn)行左心耳造影(RAO30°+頭20°、AP位)以了解左心耳的形態(tài)和大小，封堵器的直徑要求比左心耳口大20％-40％。將封堵器送至左心耳，回撤穿間隔鞘及輸送導(dǎo)管，露出封堵器。封堵器自膨脹并充滿左心耳，在封堵器的近端（左房?jī)?nèi)）和遠(yuǎn)端（左心耳內(nèi)）注射造影劑以評(píng)價(jià)封堵器的位置和封閉效果。如果封閉效果不好就回收封堵器重新放置或更換不同直徑的封堵器，直至封閉完全。釋放封堵器的標(biāo)準(zhǔn)：TEE以及在封堵器的近端和遠(yuǎn)端造影顯示左心耳封閉完全；回撤、前送封堵器及輸送導(dǎo)管1-2cm位置仍然穩(wěn)定；residual compression＞10％。釋放封堵器后在左房面造影。
4.1.5 PLAATO置入術(shù)后的隨訪
術(shù)后所有患者攝胸片，復(fù)查經(jīng)胸心臟彩超，每天口服阿斯匹林300mg，氯吡格雷75mg 6個(gè)月，每月行TEE檢查一次。
4.1.6 PLAATO置入術(shù)的療效
所有患者最終都完成了PLAATO置入術(shù)<44,46>，隨訪1-12月封堵器位置穩(wěn)固、無(wú)移位，左心耳封閉良好，未侵蝕鄰近的組織，封堵器左房面愈合光滑、無(wú)血栓形成，未發(fā)生栓塞以及其他晚期并發(fā)癥<44,46>。手術(shù)前后左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、肺靜脈血流無(wú)明顯改變，左房自發(fā)性回聲濃度明顯降低<46>。1例在術(shù)中出現(xiàn)左心耳穿孔，予心包穿刺引流，4周后成功行PLAATO置入術(shù)<44>。1例在術(shù)后出現(xiàn)心包積液，隨訪3個(gè)月后消失<46>。
4.2 Amplatzer房間隔缺損封堵器封閉左心耳<45>
這一技術(shù)由Meier等<45> 在應(yīng)用Amplatzer房間隔封堵器治療房間隔缺損技術(shù)基礎(chǔ)上演化而來(lái)，其優(yōu)點(diǎn)是技術(shù)較PLAATO簡(jiǎn)單，不需要全麻。Amplatzer房間隔缺損封堵器的選擇：封堵器的頸部直徑比左心耳口部的直徑小5mm，也就是說(shuō)封堵器的左房面比左心耳口部大9mm，右房面比左心耳口部大5mm。封堵器的左房面置于左心耳中，右房面放置于左心耳的入口處。如果選擇較小型號(hào)的封堵器，整個(gè)封堵器可以全部置于左心耳中。根據(jù)封堵器的不同可以選用7-9F的鞘管，如果封閉效果不好可以通過(guò)導(dǎo)管回收封堵器重新放置或更換不同直徑的封堵器。如果通過(guò)鞘管注射造影劑顯示封堵器位置良好，搖動(dòng)封堵器無(wú)移位，即可釋放封堵器。在這一過(guò)程中，可以通過(guò)心內(nèi)超聲或TEE來(lái)監(jiān)控整個(gè)操作過(guò)程。
Meier等<45> 報(bào)道的16名患者中有1例由于封堵器脫落需行急診外科手術(shù)，有8名患者在竇性心律下放置封堵器。平均隨訪4個(gè)月心臟超聲顯示封堵器穩(wěn)定、無(wú)移位，左心耳封閉良好，無(wú)栓塞并發(fā)癥。
4.3 尚需要解決的問(wèn)題及展望
目前經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)仍有許多問(wèn)題有待于進(jìn)一步研究解決：⑴需要更大的樣本來(lái)證實(shí)此項(xiàng)技術(shù)的可靠性及安全性；⑵需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察封堵左心耳后能否長(zhǎng)期預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的出現(xiàn)；⑶對(duì)心臟功能以及內(nèi)分泌的影響尚不明確。由于左心耳分泌的心房利鈉肽占總量的1/3<47>，切除左心耳使心房順應(yīng)性下降，心房利鈉肽分泌減少<48>。在發(fā)生低血容量時(shí)是否降低口渴程度，壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷增加時(shí)，是否影響了心輸出量的調(diào)節(jié)，增加了心力衰竭的發(fā)生尚不明確；⑷需要研制能夠更有效、更易操作的左心耳封堵器；⑸技術(shù)相對(duì)復(fù)雜，需要穿刺房間隔，操作者需要進(jìn)行嚴(yán)格培訓(xùn)并通過(guò)學(xué)習(xí)曲線。
由于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)可以與房間隔缺損的介入封堵、房顫的射頻消融、房室旁道的射頻消融、二尖瓣球囊擴(kuò)張等技術(shù)聯(lián)合進(jìn)行。如果經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的遠(yuǎn)期療效與抗凝治療相當(dāng)，技術(shù)更加成熟，那么這項(xiàng)技術(shù)不僅是那些不能或不愿長(zhǎng)期服用華法令患者的選擇，也許會(huì)成為所有房顫患者的一項(xiàng)常見(jiàn)介入治療。
