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環(huán)狀RNA（circRNA）做為一種“年輕”的非編碼RNA，近幾年在CNS等刊物上大放異彩?？梢坏┍粏柶鹨芯縞ircRNA什么功能、打算如何下手、有沒有miRNA或者lncRNA研究基礎(chǔ)的時(shí)候不少人就一臉懵逼。要知道比起免費(fèi)午餐的虛無，更沒有不打好基礎(chǔ)知識(shí)就能研究透徹的機(jī)制。

早在幾十年前就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了具有高度熱穩(wěn)定性的circRNA，那為何長久以來它一直在科研冷宮？說白了，還是因?yàn)橹暗募夹g(shù)和科研思維及知識(shí)儲(chǔ)備跟不上。比如環(huán)狀RNA很難與其它RNA區(qū)分開、早期RNA測序的分析算法會(huì)過濾掉環(huán)狀RNA的標(biāo)志性序列等，這些技術(shù)和方法學(xué)問題導(dǎo)致環(huán)狀RNA一直被視為是遺傳意外或者實(shí)驗(yàn)人為因素。

近年來，二代測序等技術(shù)經(jīng)常把它從冷宮帶出來散散步，展露下美妙的身姿，科學(xué)家們才開始想到：circRNA原來這么普遍，它竟然還具有組織特異性，不會(huì)有啥驚天動(dòng)地的功能吧？

于是乎，circRNA能夠通過不同途徑影響基因表達(dá)，有效擴(kuò)展真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組多樣性和復(fù)雜性的作用就被挖了出來，它也從科研冷宮進(jìn)入RNA正殿。這個(gè)全新的研究領(lǐng)域可謂是在短時(shí)間內(nèi)得到了飛速的發(fā)展······

1. circRNAs作為miRNA海綿，抑制miRNA與靶基因結(jié)合

這個(gè)功能很簡單，你只要看一個(gè)最有典型代表的例子：circRNA CiRS-7就可以明白了，CiRS-7具有超過60個(gè)miR-7的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制了miR-7與靶基因CDR1的結(jié)合作用。

環(huán)狀RNACiRS-7作為miR-7 sponge的作用示意圖

所以問題來了：為什么前期有miRNA研究基礎(chǔ)的占優(yōu)勢？因?yàn)槲覀兛梢圆扇∠旅娴乃悸房焖龠M(jìn)攻circRNA領(lǐng)域！

• 選一個(gè)在疾病模型中異常表達(dá)的A：某miRNA，確定其靶基因B（此為加速步驟，要知道m(xù)iRNA的文章由于通貨膨脹近年來研究同樣的機(jī)制套路影響因子卻越來越低啦，你手頭有現(xiàn)成數(shù)據(jù)又想發(fā)高分文章的機(jī)會(huì)來了，而且circRNA的很多研究方法與miRNA是通用的）

• 預(yù)測具有A結(jié)合位點(diǎn)的sponge circRNA C

• 利用RIP、FISH等方法驗(yàn)證A和C的相互作用

•  確定C?→A?→B?的調(diào)控關(guān)系

•  單獨(dú)C的生物學(xué)功能研究，即在該疾病模型中上下調(diào)C的表達(dá)驗(yàn)證是否對(duì)細(xì)胞等模型具有作用

•  然后，可以寫文章了！

2. 調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄

盡管大部分的circRNA都在細(xì)胞質(zhì)中，滯留于細(xì)胞核中的circRNA也有其用意：調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。經(jīng)典例子：來源于ANKRD52基因第二個(gè)內(nèi)含子區(qū)域的circRNA ci-ankrd52依賴于和該基因共同的RNA序列（橙色部分）來避免與內(nèi)含子索套脫支。ci-ankrd52主要在細(xì)胞核中積累，并促進(jìn)RNAPol II對(duì)ANKRD52基因的轉(zhuǎn)錄。

3. circRNA的生物合成過程影響基因剪接 

真核細(xì)胞circRNA來自mRNA前體（pre-mRNA）的反向剪接，這就意味著，在pre-RNA生成后有兩個(gè)去路：常規(guī)剪接生成線性mRNA A，或者反向剪接+常規(guī)剪接生成circRNA B+選擇性剪接后的線性mRNA C。而A、B、C的動(dòng)態(tài)平衡，難道不又是個(gè)值得研究的機(jī)制么？

4. 作為疾病的生物標(biāo)志物

circRNA是有組織特異性的，而關(guān)鍵是其疾病中的表達(dá)也和正常時(shí)有異，這就為它成為生物標(biāo)志物奠定了很好的基礎(chǔ)。已經(jīng)有科學(xué)家對(duì)肝癌細(xì)胞外泌體circRNA測序發(fā)現(xiàn)，circRNA在外泌體中大量富集且于正常細(xì)胞相比差異很大，同時(shí)血清中腫瘤circRNAs的富集程度甚至與腫瘤的大小有關(guān)。

還對(duì)circRNA躍躍欲試的小伙伴，是不是該有些思路了呢？