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長(zhǎng)鏈非編碼RNA在妊娠相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展（一）

（本文共分兩部分，此為第一部分）

根據(jù)編碼蛋白質(zhì)的能力，生物體內(nèi)的RNA可被分為具有編碼蛋白質(zhì)功能的信使RNA（message RNA，mRNA）和不具備編碼能力的ncRNA[1]。其中，mRNA作為指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的重要遺傳信息載體，在生物體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其特性和功能已得到深入闡釋。近年來(lái)，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人類(lèi)基因圖譜和轉(zhuǎn)錄圖譜已被成功繪制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)人類(lèi)基因組中可編碼蛋白的基因僅占1%~2%，高達(dá)98%的基因都被轉(zhuǎn)錄為ncRNA[2-3]。提示ncRNA可能在生物體內(nèi)也具有重要的生物學(xué)功能。而相較于miRNA等其他ncRNA，lncRNA被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間較晚，且分子鏈更長(zhǎng)，結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，轉(zhuǎn)錄本的種類(lèi)和數(shù)量更多，生物學(xué)功能更豐富，逐漸成為近年研究的熱點(diǎn)。

lncRNA通常是指長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的ncRNA轉(zhuǎn)錄本。根據(jù)編碼基因在基因組中的位置，可將lncRNA分為位于基因間區(qū)的lncRNA、位于基因外顯子或內(nèi)含子區(qū)的lncRNA、作為mRNA反義鏈的反義鏈lncRNA及與mRNA轉(zhuǎn)錄方向相反的反向lncRNA[2]。研究表明，30%~50%的lncRNA基因都位于編碼蛋白基因的外顯子或內(nèi)含子區(qū)，即與編碼蛋白的基因重疊[4]，提示該類(lèi)型lncRNA可能參與編碼基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

與mRNA類(lèi)似，多數(shù)lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ合成，具有5'端甲基鳥(niǎo)苷帽子結(jié)構(gòu)和3'端多聚腺苷酸尾巴（polyA）[3-4]。但不同于相對(duì)保守的mRNA和高度保守的miRNA等小非編碼RNA（small non-coding，sncRNA），lncRNA在一級(jí)序列上基本不具保守性，但其局部序列如啟動(dòng)子區(qū)附近和剪切位點(diǎn)的保守性很強(qiáng)，使得lncRNA具有高度保守的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，說(shuō)明lncRNA可能具有獨(dú)特且重要的生物學(xué)功能[5]。例如，lncRNA Xist和Air被證實(shí)在多種哺乳動(dòng)物中均可作為支架分子參與X染色體失活復(fù)合物（X-inactivation center，XIC）的形成，進(jìn)而引發(fā)X染色體基因沉默，實(shí)現(xiàn)早期發(fā)育過(guò)程中的劑量補(bǔ)償效應(yīng)。然而，以上2種lncRNA在不同物種中的序列保守性很低，其功能的實(shí)現(xiàn)可能更多地基于高度保守的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)[6]。此外，也有研究表明，lncRNA基因在染色體位置上的相對(duì)保守也是決定其功能保守的重要因素[7]。最近還有研究發(fā)現(xiàn)，某些lncRNA如MALAT1、NEAT1的序列也存在較高的保守性，但在不同物種中發(fā)揮的功能可能不同[8-9]。

由于lncRNA具有二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，其不僅可以結(jié)合DNA和轉(zhuǎn)錄因子，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因的表達(dá)，還可以結(jié)合mRNA和組蛋白，在轉(zhuǎn)錄后水平和表觀遺傳水平調(diào)控編碼蛋白基因的表達(dá)，參與多種生物學(xué)過(guò)程[2-3,5,10]。

1.轉(zhuǎn)錄水平的作用機(jī)制：一方面，lncRNA可以作為轉(zhuǎn)錄因子或RNA聚合酶Ⅱ的誘餌分子，影響其與靶基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的結(jié)合，促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄；另一方面，lncRNA還可直接與轉(zhuǎn)錄因子互作，影響轉(zhuǎn)錄因子的正常修飾或在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)位，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄因子如活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFAT）通常位于細(xì)胞質(zhì)中，在鈣依賴信號(hào)作用下，NFAT的非編碼抑制因子（noncoding repressor of nuclear factor of activated T-cells，NRON）通過(guò)高度保守的莖環(huán)結(jié)構(gòu)把NFAT導(dǎo)入細(xì)胞核，NFAT即可激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[11]。此外，lncRNA還可與DNA互作，作為轉(zhuǎn)錄因子和DNA結(jié)合的支架分子，影響靶基因的轉(zhuǎn)錄；與編碼基因相鄰的lncRNA還可以作為順式作用元件來(lái)調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。例如，酵母中的lncRNA SRG1在轉(zhuǎn)錄時(shí)會(huì)橫跨SER3的啟動(dòng)子序列，占據(jù)RNA聚合酶Ⅱ與啟動(dòng)子的結(jié)合域，從而影響SER3的轉(zhuǎn)錄[12]。

2.轉(zhuǎn)錄后水平的作用機(jī)制：部分lncRNA可以作為小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）或miRNA的前體分子，通過(guò)編碼siRNA或miRNA，降解相應(yīng)的目的mRNA或抑制蛋白合成。還有部分lncRNA可以與mRNA互補(bǔ)配對(duì)形成雙鏈RNA，增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性，或者作為miRNA的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA，抑制miRNA結(jié)合并降解mRNA[10]。此外，lncRNA還可以調(diào)控前體mRNA（precursor mRNA，pre-mRNA）選擇性剪接，產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)錄本，影響靶基因的表達(dá)。例如，lncRNA MALAT1可以通過(guò)影響絲氨酸/精氨酸剪切因子的定位和磷酸化，調(diào)控mRNA的可變剪切[13]。 

3.表觀遺傳水平的作用機(jī)制：在表觀遺傳水平，lncRNA可從以下3個(gè)方面調(diào)控編碼基因的表達(dá)[10]。（1）lncRNA可以與組蛋白修飾相關(guān)蛋白相互作用，調(diào)控組蛋白的甲基化、乙酰化和泛素化，進(jìn)而影響組蛋白的表達(dá)。（2）lncRNA可以通過(guò)調(diào)控靶基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化，參與基因沉默。（3）lncRNA可與染色質(zhì)修飾復(fù)合體結(jié)合，調(diào)控染色質(zhì)重塑或構(gòu)象改變，影響靶基因轉(zhuǎn)錄。例如，lncRNA HOTAIR可以募集多梳蛋白抑制復(fù)合體2（polycomb repressor complex 2，PRC2），將其定位到HOXD位點(diǎn)，誘導(dǎo)HOXD基因座上的部分基因發(fā)生表觀遺傳沉默[2]。在胚胎發(fā)育階段，lncRNA還能參與可遺傳的等位基因后期的表達(dá)沉默、表觀性狀的維持，對(duì)多細(xì)胞動(dòng)物的發(fā)育和細(xì)胞分化有重要作用。例如，lncRNA XIST可以通過(guò)與PRC2的互作激活自身的功能，通過(guò)不斷的轉(zhuǎn)錄覆蓋X染色體，誘發(fā)組蛋白甲基化，最終導(dǎo)致X染色體失活[5]。

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