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撰稿/ 本刊記者黃薏

受訪專家/ 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究所研究員惠利健

項目介紹

科技進(jìn)步與人民健康

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科普項目資助

（項目編號 19DZ2332700）

項目名稱：細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究”項目榮獲

獎項：2018年度上?？茖W(xué)技術(shù)獎自然科學(xué)一等獎

什么是細(xì)胞屬性的轉(zhuǎn)變？

皮膚細(xì)胞是通過什么途徑“轉(zhuǎn)分化”為肝細(xì)胞的？

一起來聽該項目的負(fù)責(zé)人、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究所惠利健研究員的分析。

惠利健研究員說“轉(zhuǎn)分化” 來自大眾醫(yī)學(xué) 00:00 13:18

器官再生與功能重建：

干細(xì)胞曾是“必經(jīng)之路”

低等動物的再生能力很強，比如大鯢、蠑螈等，其肢體受損后能夠很快再生，且可以完美恢復(fù)到損傷前的“原貌”。

隨著物種進(jìn)化，在哺乳動物等高等動物中已經(jīng)看不到這種強大的再生能力。人體的大多數(shù)重要臟器和組織（如神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺、腎臟等）都不具備有效的自我修復(fù)和再生能力。

干細(xì)胞是一類具有多向分化潛能和自我更新能力的細(xì)胞，在體內(nèi)能夠分化產(chǎn)生某種特定組織類型的細(xì)胞。正因為如此，它一直是再生醫(yī)學(xué)研究的熱點領(lǐng)域。

干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。從理論上說，胚胎干細(xì)胞可以誘導(dǎo)分化為機體所有種類的細(xì)胞。成體干細(xì)胞是存在于已經(jīng)分化組織中的未分化細(xì)胞，如造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、肝干細(xì)胞、皮膚表皮干細(xì)胞、腸上皮干細(xì)胞、視網(wǎng)膜干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞等，這些細(xì)胞能夠在特定條件下轉(zhuǎn)化為組織細(xì)胞，但成體干細(xì)胞的獲取并不容易。外周造血干細(xì)胞移植治療白血病是干細(xì)胞治療領(lǐng)域的成功典范。

轉(zhuǎn)分化：

讓細(xì)胞直接“改行”，

有望繞開“干細(xì)胞”

在高等動物的發(fā)育過程中，干細(xì)胞向終末細(xì)胞分化的過程是單向的，且在正常生理狀態(tài)下，終末分化細(xì)胞是穩(wěn)定的，不會轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋偷募?xì)胞。

科學(xué)家們大膽設(shè)想，如果可以找到一種方法，使一種細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為另一種細(xì)胞，就能繞開“干細(xì)胞”這個環(huán)節(jié)，開辟一條再生醫(yī)學(xué)的新路?？上驳氖?，近年來已經(jīng)有多個國家的研究人員發(fā)現(xiàn)，在特定條件下，細(xì)胞的屬性是可以轉(zhuǎn)變的，即“轉(zhuǎn)分化”。比如，皮膚細(xì)胞在特定條件下可以“轉(zhuǎn)分化”為肝細(xì)胞。

惠利健用生動的比喻來解釋“轉(zhuǎn)分化”這個術(shù)語：“不同的細(xì)胞就像不同職業(yè)的人，在各自的工作崗位上發(fā)揮著不同的作用。‘轉(zhuǎn)分化’就是讓一個人轉(zhuǎn)行，比如讓農(nóng)民轉(zhuǎn)行當(dāng)工人，且隨著轉(zhuǎn)行，他所從事的工作也會改變。”

皮膚細(xì)胞“轉(zhuǎn)分化”為肝細(xì)胞：

開辟肝臟再生新路

中國是肝病大國，目前約有4億肝病患者。對終末期肝病患者而言，最有效的治療手段是肝移植。然而，由于供肝短缺和治療費用高昂，大量患者因無法得到及時治療而死亡。

經(jīng)過數(shù)年的研究，惠利健研究員團(tuán)隊成功將小鼠成纖維細(xì)胞（皮膚細(xì)胞）直接轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞（hiHep細(xì)胞），首次證明了肝臟以外的體細(xì)胞可以被誘導(dǎo)直接轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞（hiHep細(xì)胞）。該研究在國際上屬首次報道，具有開創(chuàng)性意義。

▲ 　成纖維細(xì)胞（皮膚細(xì)胞）轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞示意圖

惠利健告訴記者，將皮膚細(xì)胞成功轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞，只能算是邁出了第一步。因為雖然肝細(xì)胞在體內(nèi)具有強大的再生能力，但到了體外，肝細(xì)胞的這種再生能力就完全消失了。

于是，如何讓這些轉(zhuǎn)分化而來的肝細(xì)胞在體外也能夠大量擴增，成為擺在他們面前的又一道難題。

在經(jīng)歷了一次次失敗后，惠利健團(tuán)隊找到了使肝細(xì)胞在體外實現(xiàn)大量擴增的辦法。他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞衰老、凋亡的信號通路是轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控機制，只要通過抑制相關(guān)通路，就能實現(xiàn)轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞的大規(guī)模擴增。

肝細(xì)胞有了，大量擴增也不是問題了，那么這些從皮膚細(xì)胞“轉(zhuǎn)行”過來的“肝細(xì)胞”，是否具有與肝臟細(xì)胞類似的功能呢？要知道，肝臟是人體內(nèi)的“化工廠”，具有解毒、合成、分泌、代謝等多種功能，除了肝移植以外，目前尚無替代品。

這一點，惠利健早就想到并已通過動物實驗證實了：這些“轉(zhuǎn)分化”而來肝細(xì)胞具有較完備的肝功能，如積累糖原、分泌血清白蛋白、吸收和積累脂質(zhì)、藥物代謝和膽汁排泄等，對小鼠肝臟代謝性疾病和急性肝衰竭具有治療效果。簡而言之，這些從皮膚細(xì)胞“轉(zhuǎn)行”而來的肝細(xì)胞并非“徒有其表”。

成果轉(zhuǎn)化：

“生物人工肝”即將造福重癥肝病患者

既然轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞具有與肝臟細(xì)胞類似的功能，那么是否可以從患者身上獲取皮膚細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞，再回輸給患者，使之發(fā)揮肝細(xì)胞的功能呢？

惠利健研究員表示，這一做法從理論上說是可行的。不過，考慮到在細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程中進(jìn)行過一些遺傳學(xué)操作，若直接將這些轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞輸入人體，可能存在一定的風(fēng)險。因此，他們轉(zhuǎn)變了思路，設(shè)計了一個與腎臟透析類似的“生物人工肝”裝置。

▲ 生物人工肝示意圖

動物實驗證實，將肝衰竭動物的血漿在體外經(jīng)“轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞生物人工肝”解毒、代謝并獲得營養(yǎng)成分后，再回輸?shù)絼游矬w內(nèi)，可以起到暫時替代肝臟的作用，同時也能避免體外培養(yǎng)的轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)可能引發(fā)的種種風(fēng)險。在此之前，由于缺乏肝細(xì)胞來源，生物人工肝主要采用動物（豬）的肝細(xì)胞或人類的肝腫瘤細(xì)胞。

惠利健研究員表示，轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞生物人工肝目前已經(jīng)實現(xiàn)了技術(shù)專利授權(quán)與轉(zhuǎn)化，并已經(jīng)在部分醫(yī)院開展臨床研究。相信在不久的將來，這一成果將使大量重癥肝病患者獲益。

最新進(jìn)展：

從“轉(zhuǎn)分化”到“去分化”，

創(chuàng)新永遠(yuǎn)在路上

在進(jìn)行“轉(zhuǎn)分化”研究（將一種細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N細(xì)胞）的同時，惠利健研究團(tuán)隊又將目光聚焦于“去分化”的研究。

他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝細(xì)胞在遭受損傷的情況下，會發(fā)生“返祖”現(xiàn)象，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹只瘽撃艿那绑w細(xì)胞，也可稱為“肝干細(xì)胞”，這些細(xì)胞又可以再分化為成熟肝細(xì)胞。

▲ 去分化示意圖

同時，他們還成功實現(xiàn)了使肝干細(xì)胞在體外擴增10000倍，并證明了這些細(xì)胞在體內(nèi)具有分化為肝細(xì)胞的能力。

惠利健表示，“去分化”+體外擴增技術(shù)使肝干細(xì)胞的來源不再是問題，且由于沒有經(jīng)過遺傳學(xué)操作，這些細(xì)胞對人體是安全的。未來，如果這些肝干細(xì)胞能夠應(yīng)用于人體，在體內(nèi)促使肝臟組織再生，將有望使肝衰竭患者免于肝移植。

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