癌癥是全球范圍內(nèi)的主要健康問(wèn)題，增強(qiáng)的有氧糖酵解是癌癥的標(biāo)志之一，糖酵解本身也已被作為對(duì)抗癌癥的潛在化療靶標(biāo)。然而，對(duì)腫瘤代謝依賴性的更深入理解可以提供抑制腫瘤生長(zhǎng)的其他策略。在這方面，線粒體代謝也提供了對(duì)抗癌癥進(jìn)展的有希望的靶標(biāo)。
線粒體發(fā)揮重要的細(xì)胞功能，通過(guò)氧化磷酸化（OXPHOS）調(diào)節(jié)能量供應(yīng)，執(zhí)行細(xì)胞死亡以及Ca離子和活性氧（ROS）的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在氧化磷酸化（OXPHOS）中，ATP合酶以呼吸鏈產(chǎn)生的質(zhì)子電化學(xué)梯度為驅(qū)動(dòng)力，催化ATP合成。ATP合酶的活性受到其生理抑制劑ATPase抑制因子1（IF1）的調(diào)節(jié)，該因子是一種小的核編碼的線粒體蛋白，在某些人類癌癥中高度表達(dá)。
在人類癌癥中，IF1主要是去磷酸化的，因此可作為ATP合酶的抑制劑，有助于將細(xì)胞代謝重編程為增強(qiáng)的糖酵解表型。正如最近在衰老和癡呆癥中所發(fā)現(xiàn)的那樣，IF1/ATP合酶系統(tǒng)為癌癥和其他人類疾病提供了潛在的治療靶標(biāo)。
近日，Nature Communications 雜志上線一篇題為：Coordinate β-adrenergic inhibition of mitochondrial activity and angiogenesis arrest tumor growth 的研究論文。
研究人員從FDA批準(zhǔn)的小分子藥化合物庫(kù)中，篩選到了奈必洛爾（nebivolol），發(fā)現(xiàn)這一靶向β1腎上腺素受體來(lái)治療高血壓和心力衰竭的老藥，能夠抑制癌細(xì)胞中線粒體ATP合酶活性，以及抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。
癌癥藥物的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)昂貴而漫長(zhǎng)的任務(wù)，往往需要花費(fèi)十多年的時(shí)間、數(shù)十億美元的資金，才能準(zhǔn)備好用于一款治療癌癥的藥物。
巨額的資金投入，最終也只能換來(lái)少數(shù)幾種藥物被批準(zhǔn)使用，這也導(dǎo)致了抗癌藥物價(jià)格的居高不下，以補(bǔ)償對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的投資。
因此，老藥新用也成為了一種替代策略，用以克服癌癥藥物開(kāi)發(fā)上的巨額成本和漫長(zhǎng)時(shí)間。老藥新用的成功取決于化合物已被引入其他適應(yīng)癥并已進(jìn)行了人類臨床試驗(yàn)，并具有可接受的已知副作用。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)篩選了FDA批準(zhǔn)的小分子藥化合物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了13種可以抑制線粒體呼吸和ATP合酶活性的化合物。這其中包括了第三代β1腎上腺素受體抑制劑奈必洛爾（nebivolol）。
奈必洛爾（nebivolol），是具有血管擴(kuò)張活性的選擇性β1腎上腺素受體拮抗劑，無(wú)內(nèi)源性產(chǎn)感神經(jīng)活性。用于輕至中度高血壓病人的治療，亦可用于心絞痛和充血性心力衰竭的治療。
奈必洛爾（nebivolol）分子式
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾（nebivolol）可抑制線粒體呼吸和線粒體ATP合酶活性，從而限制了癌細(xì)胞的能量供應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)研究了奈必洛爾（nebivolol）在體內(nèi)抑制結(jié)直腸癌和乳腺癌生長(zhǎng)的具體機(jī)制。
奈必洛爾（nebivolol）抑制癌細(xì)胞中的β1腎上腺素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止NDUFS7的磷酸化，從而限制復(fù)合物I和線粒體呼吸的活性，從而促進(jìn)活性氧（ROS）的產(chǎn)生。同時(shí)，奈必洛爾（nebivolol）增加了結(jié)合ATP合酶的ATPase抑制因子1（IF1）的線粒體含量，并限制了癌細(xì)胞中ATP的產(chǎn)生。
此外，奈必洛爾（nebivolol）通過(guò)β1腎上腺素介導(dǎo)的糖酵解抑制作用抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致腫瘤血管生成減少，從而抑制細(xì)胞周期。
這些事件導(dǎo)致新陳代謝（ATP減少）和氧化還原（ROS增加）危機(jī)，從而限制了細(xì)胞增殖并增加了癌細(xì)胞死亡，進(jìn)而抑制了癌細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)。
值得注意的是，奈必洛爾（nebivolol）在分離的線粒體或非腫瘤細(xì)胞中不發(fā)揮作用，這強(qiáng)調(diào)了它的特異性，并排除了任何抗有絲分裂的毒性。而且，奈必洛爾（nebivolol）治療在高血壓患者時(shí)的副作用是可接受的。
這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了阻斷β1腎上腺素能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以抑制癌癥進(jìn)展的相關(guān)性，表明奈必洛爾（nebivolol）是一種有前途的藥物，除了原本應(yīng)用于治療高血壓和心力衰竭外，還可重新用于聯(lián)合治療癌癥患者。
總體而言，將奈必洛爾（nebivolol）作為一種新型抗癌藥物，可以同時(shí)解決腫瘤的血管生成和抑制線粒體功能，從而“餓死”腫瘤細(xì)胞，并進(jìn)一步抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
特別說(shuō)明：本文僅解讀最新科研進(jìn)展，不構(gòu)成用藥建議。
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