本文原載于《國際腦血管病雜志》2017年第2期
卒中是導致長期殘疾的主要疾病之一，包括缺血性卒中及出血性卒中。卒中占癲癇病因的10%～15%，特別是老年性癲癇[1]。卒中后癲癇發(fā)作是指卒中前無癲癇病史但在卒中后發(fā)生的癲癇發(fā)作，排除腦部其他病變，且腦電圖檢查與病變部位具有一致性[2]。卒中后癲癇發(fā)作分為早發(fā)型和遲發(fā)型，前者通常是指在急性卒中發(fā)病后2周內(nèi)首次出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，其發(fā)作高峰為卒中后最初24 h；后者通常指在急性卒中發(fā)病2周后首次出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，其發(fā)作高峰為卒中后6～12個月。卒中后癲癇則是指癲癇發(fā)作反復發(fā)生，研究表明，1/3的早發(fā)型和1/2的遲發(fā)型癲癇發(fā)作會進展為卒中后癲癇[3]。世界上1/6的人口在一生中將受到卒中的威脅，發(fā)展中國家的卒中年發(fā)生率為0.117%，其中6.93%的卒中患者會出現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作，尤其是腦出血和皮質(zhì)受累的患者[4]。卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇會延長住院時間、耗費臨床資源并且降低患者存活率[5]。大多數(shù)臨床研究表明，反復癲癇發(fā)作需要使用抗癲癇藥治療，二代抗癲癇藥如左乙拉西坦等在藥物不良反應以及與卒中預防藥物的相互作用方面較一代抗癲癇藥可能更有優(yōu)勢，左乙拉西坦還具有神經(jīng)保護作用[6,7,8,9,10]。因此，研究卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的危險因素和防治措施對于提高卒中患者的生活質(zhì)量具有重要意義。
1 卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的發(fā)病機制
癲癇是一種慢性、反復發(fā)作性、短暫性腦功能失調(diào)綜合征，由腦神經(jīng)元異常放電引起。而卒中則是突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。腦缺血會引起膜去極化和突觸前興奮性遞質(zhì)的大量釋放，導致細胞內(nèi)Ca2＋超載和大量自由基生成；腦出血會由于血腫占位效應和血腫周圍腦組織水腫造成顱內(nèi)壓增高并使腦組織受壓移位[11]，二者均可能引起神經(jīng)元異常放電而導致癲癇發(fā)作。卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的發(fā)病機制尚不明確。Gooshe等[12]的研究顯示，缺血缺氧及γ-氨基丁酸拮抗劑戊四唑會導致癲癇發(fā)作閾值改變，提示缺血缺氧是卒中后早發(fā)型癲癇發(fā)作的病理機制，可能是通過阿片及一氧化氮(nitric oxide, NO)信號通路交互作用介導的。在缺血性腦血管病患者中，細胞內(nèi)外離子濃度改變、谷氨酸興奮性毒性作用、低氧、代謝紊亂、全腦低灌注及過度灌注損傷等可能是早發(fā)型癲癇發(fā)作的病因，而神經(jīng)元興奮性的持續(xù)改變和疤痕組織的形成可能是遲發(fā)型癲癇發(fā)作的病因[3]。相比之下，出血后繼發(fā)相關(guān)區(qū)域缺血以及含鐵血黃素沉積引起神經(jīng)元高興奮性可能構(gòu)成了出血性腦血管病后癲癇發(fā)作的病因[3]。而且，CD40/CD40L系統(tǒng)也被認為參與了卒中后癲癇的發(fā)病過程[13]。另外，Yang等[14]的研究顯示線粒體乙醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)基因rs671多態(tài)性與卒中后癲癇易感性有關(guān)，并影響4-羥基壬烯酸水平，因此研究出靶向作用于ALDH2的藥物對于卒中后癲癇的治療或預防都將是有效的。
2 卒中后癲癇發(fā)作首發(fā)時間的相關(guān)因素
卒中后癲癇發(fā)作分為早發(fā)型和遲發(fā)型，兩者可能具有不同的危險因素和發(fā)作形式，前者以部分性發(fā)作為主，后者則以全面強直陣攣發(fā)作為主(包括部分繼發(fā)全面性發(fā)作)[15]。Serafini等[16]認為，早發(fā)型癲癇發(fā)作是卒中急性期缺血缺氧等一系列病理生理學機制交互作用的結(jié)果，但并不意味著卒中后癲癇的發(fā)生。Procaccianti等[17]認為，早發(fā)型癲癇發(fā)作與卒中嚴重程度相關(guān)，皮質(zhì)受累和梗死后出血性轉(zhuǎn)化是早發(fā)型癲癇發(fā)作的重要預測因素。Roivainen等[18]的研究顯示，缺血性卒中后早發(fā)型癲癇發(fā)作的發(fā)生與抗焦慮藥的使用、中度神經(jīng)功能缺損、皮質(zhì)受累及低鈉血癥有關(guān)。Zhang等[19]認為，腦出血、梗死后出血性轉(zhuǎn)化、酗酒史等與卒中后早發(fā)型癲癇發(fā)作有關(guān)。關(guān)于遲發(fā)型癲癇發(fā)作的影響因素，Siddiqi等[20]認為與既往卒中、缺血性心臟病、高血壓、高脂血癥等病史有關(guān)，Serafini等[16]認為與卒中發(fā)病年齡較小以及皮質(zhì)受累有關(guān)，Roivainen等[18]則認為與完全前循環(huán)梗死、部分前循環(huán)梗死、早發(fā)型癲癇發(fā)作史、抗抑郁藥的使用、出血性梗死、高血糖等有關(guān)。Zhang等[19]的研究顯示，卒中后遲發(fā)型癲癇發(fā)作與皮質(zhì)受累有關(guān)，但在美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評分較高的卒中患者中，早發(fā)型和遲發(fā)型癲癇發(fā)作均可發(fā)生。
3 卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的危險因素
大量研究表明，卒中程度重、有皮質(zhì)癥狀及出血、完全前循環(huán)梗死、卒中發(fā)病時年齡較小、有早期癲癇發(fā)作等因素與卒中后癲癇密切相關(guān)。卒中發(fā)病時年齡較小的患者發(fā)生卒中后癲癇的概率約為7%，有腦梗死后遺癥需要依賴康復設(shè)施的患者發(fā)生卒中后癲癇的概率約為15%，即使接受抗癲癇治療，1年內(nèi)也有90%的概率復發(fā)癲癇[21]。
3.1 卒中類型和嚴重程度
萬繼峰等[22]探討了腦出血、腦梗死和蛛網(wǎng)膜下腔出血3種不同類型卒中患者的癲癇發(fā)作特點，結(jié)果顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者發(fā)生癲癇發(fā)作的時間最早、發(fā)生率最高且病死率最高。Neshige等[23]發(fā)現(xiàn)，在腦出血患者中，皮質(zhì)受累、非高血壓性腦出血、發(fā)病年齡較小以及伴有嚴重神經(jīng)功能缺損的患者更容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，早發(fā)型或遲發(fā)型癲癇發(fā)作與卒中后癲癇的發(fā)生并無相關(guān)性，只有大量腦出血才是發(fā)生卒中后癲癇的獨立危險因素。Conrad等[24]的研究顯示，顱內(nèi)出血較其他致病因素更易引起卒中后癲癇，大動脈粥樣硬化性卒中較心源性腦栓塞更易引起卒中后癲癇；對于缺血性卒中，只有大動脈粥樣硬化性卒中具有預測卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的價值；NIHSS評分較高預示著卒中后遲發(fā)型癲癇發(fā)作，卒中類型和嚴重程度是預測首次卒中后癲癇發(fā)作的獨立危險因素。Bladin等[25]的研究顯示，出血性卒中較缺血性卒中更常出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但僅有少數(shù)后來成為卒中后癲癇；晚發(fā)型癲癇發(fā)作患者的癲癇風險高。
3.2 卒中病灶部位
Alberti等[26]的研究顯示，無論是缺血性卒中或出血性卒中，皮質(zhì)受累者均更易發(fā)生早發(fā)型癲癇發(fā)作，其中缺血性卒中患者皮質(zhì)出血性轉(zhuǎn)化是早發(fā)型癲癇發(fā)作的預測因素。Cheung等[27]的研究顯示，累及皮質(zhì)是癲癇發(fā)作的獨立危險因素(校正后優(yōu)勢比3.83，95%可信區(qū)間1.05～14.01；P＝0.04)。Bladin等[25]的研究顯示，致殘性皮質(zhì)梗死或皮質(zhì)出血患者更有可能發(fā)生卒中后癲癇發(fā)作。Heuts-van Raak等[28]的研究顯示，累及顳中回或中央后回年齡≥65歲的心源性腦栓塞患者更易發(fā)生早發(fā)型癲癇發(fā)作；而累及緣上回及顳上回的大面積腦梗死患者更易發(fā)生遲發(fā)型癲癇發(fā)作。
3.3 性別和年齡
卒中后癲癇發(fā)作在男性患者中更常見。Cheung等[27]的研究顯示，男性是癲癇發(fā)作的獨立危險因素(校正后優(yōu)勢比3.21，95%可信區(qū)間1.45～7.08；P<>
Tanaka等[29]的研究顯示，近1/3的卒中后早發(fā)型或遲發(fā)型癲癇發(fā)作患者會在1年內(nèi)復發(fā)，這些患者往往年齡偏低、存在驚厥史以及曾使用丙戊酸鈉單藥治療。Kopyta等[30]對波蘭缺血性卒中兒童進行的研究顯示，發(fā)病年齡越小、存在腦血管異常、梗死灶數(shù)量越多，越容易發(fā)生卒中后癲癇。Conrad等[24]的研究顯示，低齡卒中患者較高齡患者更易發(fā)生癲癇發(fā)作和卒中后癲癇，且老年卒中患者的癲癇發(fā)作形式往往不典型。
3.4 內(nèi)分泌代謝性因素、基礎(chǔ)疾病以及卒中相關(guān)并發(fā)癥
宋祖耀等[31]對大鼠腦缺血模型的研究表明，高血糖會加重癲癇發(fā)作和神經(jīng)元凋亡。Hundozi等[32]發(fā)現(xiàn)，基線血壓高可降低早發(fā)型癲癇發(fā)作的風險，而基線血壓正常或偏低是早發(fā)型癲癇發(fā)作的危險因素。Couillard等[33]的研究表明，在接受靜脈溶栓治療的卒中患者中，心房顫動會增高癲癇發(fā)作風險，并且與早期病死率增高相關(guān)。Pezzini等[34]指出，卒中后感染、臨床癥狀惡化、心血管及胃腸道疾病等一系列并發(fā)癥也與卒中后癲癇發(fā)作相關(guān)。
4 卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇患者的輔助檢查
癲癇的輔助檢查方法主要是腦電圖，包括普通腦電圖、動態(tài)腦電圖、視頻腦電圖等，有助于早期發(fā)現(xiàn)臨床癥狀輕微或無臨床特征的癲癇發(fā)作，從而實現(xiàn)早期干預。動態(tài)腦電圖能提高卒中后癲癇診斷的陽性率，并有助于明確與卒中病變部位的關(guān)系。長程視頻腦電圖比常規(guī)腦電圖更能檢出癇樣放電波。除腦電圖外，頭顱CT和MRI也具有重要價值。Gilad[10]認為，應用99mTc-DTPA單光子發(fā)射計算機體層攝影(single photon emission computed tomography, SPECT)判斷卒中患者血腦屏障有無損害或許能預測皮質(zhì)受累的卒中患者是否會出現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作。Miyaji等[4]的研究表明，動脈自旋標記MRI對卒中后遲發(fā)型癲癇發(fā)作的診斷具有重要價值。還有研究表明，CT灌注成像相對于非增強CT掃描可提高預測皮質(zhì)受累的缺血性卒中患者發(fā)生卒中后癲癇的敏感性和特異性[35]。除上述客觀輔助檢查手段之外，Strzelczyk等[36]對264例卒中患者進行為期1年的前瞻性研究顯示，使用自制的卒中后癲癇風險評估量表(Post-Stroke Epilepsy Risk Scale, PoSERS)有助于預測卒中后癲癇風險，具體項目包括卒中部位、持續(xù)神經(jīng)功能缺損、卒中亞型、腦血管病變、早發(fā)型和遲發(fā)型癲癇發(fā)作等。
5 卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的治療
目前，關(guān)于卒中后首次癲癇發(fā)作的患者是否需要治療以及選用何種藥物、治療多長時間等仍有爭議。由于卒中患者往往伴有高血壓、糖尿病、心臟病等疾病，且面臨癱瘓肢體康復鍛煉、長期服用阿司匹林等問題，一代抗癲癇藥如苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯二氮類等藥物由于存在潛在的不良反應，例如影響神經(jīng)功能修復和骨健康、藥代動力學欠佳(與抗凝及水楊酸類藥物相互作用)、耐受性較差以及缺乏用于老年人或卒中患者的A級證據(jù)等，因此并非治療卒中后癲癇的最佳選擇[6]。相比之下，二代抗癲癇藥如左乙拉西坦等可能更有優(yōu)勢。Huang等[7]的研究顯示，晚發(fā)型卒中后癲癇患者使用丙戊酸鈉和新型抗癲癇藥治療的效果優(yōu)于苯妥英鈉，因為后者更易引起QTc間期延長[8]。Belcastro等[9]也推薦左乙拉西坦作為神經(jīng)保護藥和治療卒中后癲癇的首選藥物。不過，目前一些研究并不支持首次癲癇發(fā)作后啟動抗癲癇治療，因為這種做法并不能預防遲發(fā)型癲癇發(fā)作[16]，也無法預防卒中后癲癇[23]；只有在腦出血時，早發(fā)型癲癇發(fā)作可能預示遲發(fā)型癲癇發(fā)作，此時預防性使用抗癲癇藥才可能會降低卒中后癲癇的發(fā)生率。目前大多數(shù)臨床醫(yī)生普遍認同反復癲癇發(fā)作需要使用抗癲癇藥治療，并更傾向于選擇新型抗癲癇藥，例如拉莫三嗪、加巴噴丁和左乙拉西坦等[10]。另外，針對不同類型卒中引起的癲癇發(fā)作，預防與治療方案往往也有區(qū)別。趙薛斌等[37]對缺血性卒中后癲癇患者進行的研究顯示，遲發(fā)型癲癇發(fā)作和部分性發(fā)作患者易復發(fā)，早發(fā)型癲癇發(fā)作患者易產(chǎn)生耐藥性。Panczykowski等[38]的研究顯示，在自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中預防性使用抗癲癇藥并不能降低癲癇發(fā)作的概率。還有研究提出，在卒中急性期使用他汀類藥物也許會減少卒中后早發(fā)型癲癇發(fā)作的發(fā)生并阻止其導致的神經(jīng)變性病變進展[39]，但仍需要大量研究證實。Leung等[40]建議，如果潛在的卒中病因沒有完全被消除，卒中后癲癇患者至少需要服用抗癲癇藥達4年。
6 結(jié)語
卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇會嚴重影響卒中患者的生活質(zhì)量，對患者、家庭和社會造成沉重負擔。出血(包括缺血性卒中后出血性轉(zhuǎn)化)、皮質(zhì)受累、發(fā)病年齡較小以及嚴重神經(jīng)功能缺損是卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的主要危險因素[15,17,23,24]。關(guān)于卒中后癲癇發(fā)作及卒中后癲癇發(fā)病機制的研究較少，可能與早期缺血缺氧、阿片及NO信號通路、CD40/CD40L系統(tǒng)、ALDH2基因rs671多態(tài)性等有關(guān)[12,13,14]。早發(fā)型與遲發(fā)型癲癇發(fā)作可能具有不同的危險因素和發(fā)病機制，前者可能是卒中急性期缺血缺氧等一系列病理生理學機制交互作用的結(jié)果，而后者與卒中發(fā)病年齡較小及皮質(zhì)受累有關(guān)[15,16]。從癲癇發(fā)作形式來看，早發(fā)型癲癇發(fā)作以部分性發(fā)作為主，而晚發(fā)型癲癇發(fā)作以全面強直陣攣發(fā)作為主(包括部分繼發(fā)全面性發(fā)作)。卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的輔助檢查主要包括腦電圖、DTPA-SPECT、PoSERS量表等[4,21,36]。卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的治療方面仍存有爭議，二代抗癲癇藥如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁等可能更有優(yōu)勢[6,10]。目前并不支持首次癲癇發(fā)作后啟動抗癲癇治療來預防遲發(fā)型癲癇發(fā)作及卒中后癲癇[16,23]，但普遍認同反復癲癇發(fā)作需要使用抗癲癇藥治療，并更傾向于選用新型抗癲癇藥[10]。因此，對于出血性卒中或缺血性卒中后出血性轉(zhuǎn)化、皮質(zhì)受累、發(fā)病年齡較小、神經(jīng)功能缺損程度較重、血糖水平較高以及出現(xiàn)各種并發(fā)癥如心血管及胃腸道疾病(腦心綜合征、應激性潰瘍)的卒中患者，需要高度警惕其出現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的可能性，防治方面優(yōu)先選用左乙拉西坦等新型抗癲癇藥。未來關(guān)于卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇的研究可能需要神經(jīng)內(nèi)外科、藥理科、神經(jīng)電生理科、影像科等多學科合作，從預防、診斷、治療、保健等方面盡量減少卒中后癲癇發(fā)作或癲癇對卒中患者造成的生理與心理雙重影響，從而改善卒中患者的生活質(zhì)量。
參考文獻略
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