Science：癌癥表觀基因組（下）
【字體： 大中小】 www.ebiotrade.com時間：2012年6月26日來源：生物通
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在最新一期的《科學(xué)》（Science）雜志上，來自麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院及哈佛-麻省理工的博德研究所的Russell J. H. Ryan和 Bradley E. Bernstein發(fā)表了題為“Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome”的文章，闡述了形成癌癥表觀基因組（Epigenome）的遺傳事件。
調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)的關(guān)鍵事件涉及組蛋白修飾的添加、去除或結(jié)合，核小體（真核生物染色質(zhì)基本組裝單位）重塑或交換，以及高度有序的染色體組裝改變。值得注意的是，癌癥基因組序列研究揭示了負(fù)責(zé)這些生化活性的染色質(zhì)調(diào)控因子（CRs）的編碼基因的大量體細(xì)胞突變。甚至組蛋白基因自身也可以成為突變的靶點，正如近期研究發(fā)現(xiàn)中所見到的小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤中組蛋白H3基因（連同組蛋白H3.3伴侶蛋白）的頻發(fā)突變。
特異的CR突變似乎在某些顯示少數(shù)額外遺傳變異的小兒腫瘤，例如幼兒橫紋肌腫瘤(SMARCB1 失活)中是主導(dǎo)的遺傳事件，表明了當(dāng)并置于一種表觀遺傳學(xué)上的松散狀態(tài)時它們重要的致癌能力。跨越大量的癌癥類型CR突變的頻繁發(fā)生模糊了癌癥遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)之間的區(qū)別，如自身或許表觀遺傳學(xué)不穩(wěn)定的致癌染色質(zhì)改變可能是通過遺傳突變來維持。
確定CR突變推動腫瘤體制的機制因此成為了癌癥研究中的一個重要挑戰(zhàn)。許多的CRs結(jié)合到數(shù)以千計的基因組位點，直接或間接影響了多個基因和信號通路的表達。在任何特定的細(xì)胞環(huán)境中，一種特異的CR改變可能只在一部分的結(jié)合位點產(chǎn)生功能上重要的改變，且其中只有一小部分可能在引發(fā)或維持疾病中起重要作用。鑒別與一種惡性表型相關(guān)的這類物理和調(diào)控互作需要結(jié)合CR突變遺傳建模和多面性實驗性讀取染色質(zhì)、轉(zhuǎn)錄和表型狀態(tài)。
研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的全基因組范圍技術(shù)的激增代表了研究致癌CR突變的多種選擇。這些方法已經(jīng)實現(xiàn)了對人類基因組中大量增強子樣序列，以及在細(xì)胞類型中顯示活性差異的其他類型“功能性元件”的注釋。他們還揭示了CRs間的分工，以及特異的CR復(fù)合物或組合，在不同類型的元件間分配。許多的CRs在癌癥中頻繁地改變。例如SWI/SNF染色質(zhì)重建復(fù)合體和乙酰基轉(zhuǎn)移酶CBP和p300，它們結(jié)合和潛在地調(diào)控了在分化、細(xì)胞信號傳導(dǎo)以及可能受到突變事件影響的其他環(huán)境特異性的信號通路中起作用的基因附近的增強子。
癌癥突變還出現(xiàn)在調(diào)控基因沉默，包括調(diào)控催化抑制組蛋白修飾或清除活化標(biāo)記的酶的CRs中。果蠅Polycomb基因的同源物引起了特別的關(guān)注，因為它們與癌干細(xì)胞增殖聯(lián)系到了一起，代表了有前景的治療靶點。哺乳動物Polycomb蛋白以組合的方式相互作用形成了在不同細(xì)胞環(huán)境中沉默不同類型基因組位點的多種復(fù)合物。其中包括與甲基化的組蛋白H3 Lys27互作的典型調(diào)控子，以及與不太熟悉的異染色質(zhì)沉默模式相關(guān)聯(lián)的復(fù)合物。
在啟動子處的組合性CR結(jié)合也是顯而易見，其占據(jù)的模式將具有調(diào)控細(xì)胞分裂周期、壓力反應(yīng)和其他進程相關(guān)功能的基因組區(qū)分開。這些有可能與不同調(diào)控模式相關(guān)聯(lián)的模式在不同的啟動子組中發(fā)揮作用，例如轉(zhuǎn)錄起始或延伸，RNA聚合酶終止，以及穩(wěn)定或可逆的染色質(zhì)抑制。值得注意的是，整體定位研究表明在某些白血病中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式被MLL融合蛋白改變。研究者們還需要付出相當(dāng)大的努力來了解CR突變改變啟動子和其他元件中染色質(zhì)模式的機制，以及染色質(zhì)酶的化學(xué)抑制是否在糾正這些缺陷中發(fā)揮了作用。
在各種癌癥類型中的多種突變CRs進一步地提出了概念上的挑戰(zhàn)。例如髓系腫瘤顯示眾多影響Polycomb活性和DNA甲基化的基因頻發(fā)且通常共同出現(xiàn)的突變，需要機械模型來闡明這些變異與腫瘤啟動和發(fā)展的關(guān)聯(lián)機制。此外，借助編碼Polycomb酶EZH2的人類基因突變圖譜，科學(xué)家們提出單個CR可在不同惡性腫瘤中發(fā)揮不同作用的觀點。EZH2在骨髓增生異常綜合征中是一種頻繁失活的腫瘤抑制子，在生發(fā)中心B細(xì)胞淋巴瘤中顯示酶功能獲得性突變。
研究癌癥相關(guān)CR變異的中心目的是為了開發(fā)出新的治療方法。CR突變驅(qū)動的染色質(zhì)改變有可能通過直接的藥理學(xué)靶向致癌激活的CRs，或調(diào)控其他的CRs “糾正”異常的染色質(zhì)狀態(tài)來逆轉(zhuǎn)。靶向下游介導(dǎo)CR突變致癌效應(yīng)的“驅(qū)動信號”，例如凋亡或細(xì)胞周期信號，也有可能證實有效。CR突變的不同效應(yīng)還有可能為合成致死性策略提供機會，根據(jù)一種突變在某一信號中的致癌效應(yīng)進行選擇，可能重塑表觀基因組學(xué)的其他方面，由此揭示出可用于改善臨床結(jié)果新的脆弱點。
（生物通：何嬙）
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Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome
Since the discovery of the first recurrent mutations in oncogenes and tumor suppressor genes, it has been clear that cancer is, in large part, a genetic disease. Yet nearly every human neoplasm retains a phenotype reflective of its tissue of origin, thus underscoring the centrality of epigenetics in cancer biology. Indeed, there is increasing recognition that transmissible epigenetic changes—chemical modifications to the genome or its scaffold that do not involve a change in the nucleotide sequence—may be acquired de novo, and that these “epimutations” may also contribute to carcinogenesis. Aberrations of DNA methylation have epitomized this concept, largely because of the direct mechanism by which hypermethylation of a DNA locus can be faithfully transmitted through cell division. Localized hypermethylation of silenced gene promoters and global DNA hypomethylation are characteristic features of many human tumors (1, 2). However, the idea that histone modifications and other chromatin features also mediate epimutations in tumors has been more controversial, in part due to the obscurity of models for direct epigenetic transmission (3). The recent flurry of reported mutations in chromatin-related genes in human tumors indicates the need to reassess the perceived roles for chromatin and epigenetic mechanisms in cancer biology.
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