近日，J Clin Invest雜志在線發(fā)表的一篇名為“PD-L1 in tumor microenvironment mediates resistance to oncolytic immunotherapy”的文章，該文章指出，腫瘤微環(huán)境中的PD-L1介導了對溶瘤性免疫療法的抗性，詮釋了溶瘤病毒療法的耐藥性產(chǎn)生的機制，為進一步優(yōu)化溶瘤病毒療法提供了方向。同期，J Clin Invest雜志刊出了一篇名為“Unleashing the therapeutic potentialof oncolytic viruses”的特約評論，對該研究做出了高度的評價！
溶瘤病毒（Oncolytic virus）源于天然或基因修飾或改造的一類病毒，是一種多功能的新型治療藥物。溶瘤病毒在腫瘤細胞進行復制和增殖，釋放出新的感染性病毒顆粒感染和破壞其他腫瘤細胞，或者表達對腫瘤細胞具有效應作用的蛋白影響腫瘤微環(huán)境、刺激宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應或者直接溶解腫瘤。但是，迄今為止，對大多數(shù)溶瘤病毒（Oncolytic virus）的潛在作用機制以及產(chǎn)生耐藥性機制（先天性或者活動性耐藥機制）的了解很是有限。
Zamarin等人從病人體內獲得腫瘤組織(RCC, CRC, breast cancer, and HNSCC tumor specimens)并進行腫瘤外植體實驗，并用新城疫溶瘤病毒（NDV）對其進行治療，病毒注射24H后，收取組織樣本進行RT-PCR檢測分析。結果顯示，感染NDV后許多免疫相關基因表達量被上調，包括I型IFN相關轉錄物和編碼范圍的轉錄物趨化因子等。
除此以外，研究者還對遠端的非注射位的腫瘤進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，遠端的未注射新城疫溶瘤病毒（NDV）的腫瘤也有淋巴細胞的浸潤，但NDV對遠端腫瘤的抑制效率，不如原位注射的腫瘤。也即，在對腫瘤內注射NDV后，引起了全身性的免疫應答，激活了機體的抗腫瘤免疫，引起了腫瘤組織內的免疫淋巴細胞的浸潤。
那么，這種免疫應答反應的產(chǎn)生機制是什么？是什么抑制了遠端腫瘤組織內的免疫淋巴細胞發(fā)揮其殺傷性作用呢？研究者繼續(xù)對兩組的樣本進行比較分析，并將研究重點放在了PD-1/PD-L1信號通路上，研究分析認為，NDV接種腫瘤細胞后，引起IFN的釋放并促進了遠端腫瘤的內PD-L1的表達，抑制了浸潤的淋巴細胞發(fā)揮其殺傷作用。
研究者分析認為，PD-L1可能是引起腫瘤對溶瘤病毒治療（NDV）產(chǎn)生耐藥性的一個重要因素。因此，設計實驗，通過聯(lián)合使用PD-1/PD-L1抑制劑和溶瘤新城疫病毒（NDV）對腫瘤進行治療，結果顯示，聯(lián)合用藥可以實現(xiàn)對腫瘤的高效殺傷。
綜上，溶瘤病毒(NDV)可以引起全身性的免疫應答，激活機體的抗腫瘤免疫。腫瘤微環(huán)境中的PD-L1介導了對溶瘤病毒免疫療法的抗性，詮釋了溶瘤病毒療法的耐藥性產(chǎn)生的機制，這也為近來的免疫抑制劑和溶瘤病毒的聯(lián)合用藥能顯著提高治療效果提供了理論依據(jù)，為進一步完善溶瘤病毒的設計及治療，以及臨床聯(lián)合用藥提供了方向。
溶瘤病毒
是一類具有復制能力的腫瘤殺傷型病毒，世界上最早出現(xiàn)溶瘤病毒的報道，是由于當時發(fā)現(xiàn)一名子宮頸癌患者在感染狂犬病病毒后，腫瘤隨之消退。
1991年，Martuza等人在《Science》雜志發(fā)表文章，稱轉基因HSV在惡性膠質瘤治療中有一定的效果以后，采用HSV進行的溶瘤病毒治療就日益受到關注。其原理是通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細胞，在其內大量復制并最終摧毀腫瘤細胞。同時它還能激發(fā)免疫反應，吸引更多免疫細胞來繼續(xù)殺死殘余癌細胞。近幾十年來，溶瘤病毒治療引起了廣泛關注，相關研究取得了巨大進展。
新城疫病毒（newcastle disease virus，NDV）、單純皰疹病毒-1（herpes simplex virus-1，HSV-1）、呼腸孤病毒（reovirus）、溶瘤腺病毒（oncolytic adenovirus）等是由嗜腫瘤特性而被用來改造成溶瘤病毒，它特異性識別并感染腫瘤細胞，最終導致細胞溶脹而摧毀腫瘤細胞，但無法在正常機體細胞內復制而不具有殺傷作用，理論上具有更高的抗腫瘤效應和更低的副作用。
目前研究最深入的溶瘤病毒包括腺病毒和I型單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)等，自從Martuza等1991年在《Science》雜志稱轉基因HSV在惡性膠質瘤治療中有一定的效果以后，采用HSV進行的溶瘤病毒治療就日益受到關注，目前這種治療已經(jīng)進入臨床試驗階段。
溶瘤病毒通過細胞表面分子入侵到腫瘤細胞中，因而溶瘤病毒治療的有效策略之一就是要改造出具有特異性的溶瘤病毒，再以那些在腫瘤細胞中過度表達的特異性受體為靶向，將病毒入侵到腫瘤細胞中并行使后續(xù)的各項功能。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor -2，HER-2)就是這樣一個特異性的受體，它在1/4的乳腺癌和卵巢癌患者中過度表達。美國每年新增20萬例乳腺癌及卵巢癌患者，因此如果能夠成功進行溶瘤病毒治療，將造福于這些患者和他們的家庭。
美國俄亥俄州立大學的研究人員開發(fā)出一種全新的腫瘤攻擊病毒(tumor-attacking virus)，不但能夠殺死大腦內的腫瘤細胞，還能夠阻斷腫瘤內血管的生長。該研究表明，這種能夠殺死腫瘤的溶瘤病毒(oncolytic viruses)如果攜帶能夠抑制血管生長的蛋白vasculostatin，那么或許能夠更有效的治療侵潤性腦部腫瘤。這項研究發(fā)表在Molecular Therapy雜志網(wǎng)絡版上。
意大利博洛尼亞大學的Laura Menottia等研究者開展了一項研究，嘗試將改造后的HSV用于HER-2陽性腫瘤的溶瘤病毒治療。研究者通過生物醫(yī)學工程的方法，采用抗HER-2單鏈抗體替代了HSV受體結合糖化蛋白中的免疫球蛋白折疊核心，如此將HSV進行改造后，這種重組體就可以特異性地進入HER-2陽性癌癥細胞，起到溶瘤治療的效果。由于特異性非常強，這種重組體在采用腹腔注射治療的小鼠試驗中，安全性數(shù)據(jù)非常好，半數(shù)致死量(LD50 )大于5 ×108 pfu。將這種重組體對負荷人類HER-2陽性癌癥的裸鼠進行瘤內注射后，癌癥細胞的生長受到了強烈的抑制。
該研究提示，經(jīng)過改造的HSV重組體可以對HER-2陽性的腫瘤進行溶瘤病毒治療，特異性強且安全性好.。
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