需要重視妊娠期病毒性肝炎的處理。有五種肝臟特異性病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎），每一種都具有獨特的流行病學(xué)特點、慢性遷延傾向、肝臟并發(fā)癥的風(fēng)險以及對抗病毒治療的反應(yīng)。在妊娠情況下，必須考慮母親的肝臟健康，妊娠對病毒感染臨床過程的影響，以及病毒或肝病對胎兒/嬰兒發(fā)育的影響。雖然所有的肝炎病毒都會對母嬰造成危害，但孕期感染甲型肝炎病毒或戊型肝炎病毒對母體和胎兒的危害最大。相比之下，乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）的主要風(fēng)險與母體肝臟疾病的嚴重程度以及HBV和HCV母嬰傳播（MTCT）的風(fēng)險有關(guān)。預(yù)防MTCT是減輕全球慢性病毒性肝炎負擔(dān)的關(guān)鍵，預(yù)防策略必須考慮到當(dāng)?shù)氐男l(wèi)生保健和社會經(jīng)濟條件。本文闡述了妊娠期急性和慢性病毒性肝炎感染的流行病學(xué)，妊娠對病毒感染過程的影響，以及病毒感染對母嬰結(jié)局（包括MTCT）的影響。
世界范圍內(nèi)，來自五種肝炎病毒（A、B、C、D或E型肝炎病毒）的感染每年導(dǎo)致134萬人發(fā)病，慢性遷延進而出現(xiàn)肝硬化和肝細胞癌導(dǎo)致死亡。所有五種病毒都會引起急性肝炎，但戊型肝炎病毒（HEV）感染對孕婦的風(fēng)險最大，孕產(chǎn)婦死亡率和分娩后的死亡率都會增加，其地理分布與水資源安全破壞導(dǎo)致疾病暴發(fā)有關(guān)。乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）可轉(zhuǎn)為慢性感染，影響全球3.25億人，占病毒性肝炎死亡率的96%。所有五種肝炎病毒都會給孕婦及其后代帶來影響。妊娠期病毒性肝炎的治療必須考慮到母親和發(fā)育中的胎兒健康，因為妊娠期免疫抑制狀態(tài)、激素改變和產(chǎn)后變化可能會改變感染的自然過程。雖然急性病毒性肝炎也可發(fā)生在妊娠期，但對患有慢性病毒性肝炎孕婦的治療是一個更為普遍的關(guān)注點，而預(yù)防母嬰傳播（MTCT）對于減輕全球慢性病毒性肝炎的負擔(dān)至關(guān)重要。預(yù)防戰(zhàn)略必須考慮到當(dāng)?shù)匦l(wèi)生保健和社會經(jīng)濟，以便實現(xiàn)防控目標。本文對每一種肝炎病毒分別進行了回顧，探討妊娠對自然感染過程的影響以及病毒感染如何影響母嬰結(jié)局。在確定感染婦女和提供適當(dāng)干預(yù)措施以保護嬰兒和母親免受病毒性肝炎并發(fā)癥方面，強調(diào)了妊娠期獨特的機會和存在的障礙。
甲型肝炎
甲肝是一種疫苗可預(yù)防的感染，但全球每年仍新發(fā)約140萬例甲型肝炎病例。甲型肝炎病毒（HAV）是一種小型無包膜的單鏈RNA病毒，已知7種基因型。HAV存在于血液或糞便中，具有高度傳染性，通過密切接觸被污染的食物或水感染。甲肝病毒感染因地理位置而異，取決于當(dāng)?shù)厣鐣?jīng)濟條件是否能預(yù)防或切斷糞-口傳播。在甲肝病毒高度流行的地區(qū)，兒童易于感染，但大多數(shù)無癥狀，并在以后起到保護作用。然而，在甲肝病毒感染率低或中等地區(qū)，接觸的兒童較少，因此，更多的是易感成年人。因此，在沒有接種甲肝疫苗、社會經(jīng)濟條件改善和兒童期接觸甲肝的可能性下降等情況下，生育期易感染甲肝病毒的女性比例增加，從而增加了妊娠期間甲肝病毒感染的發(fā)病率。例如在韓國，從2002年到2009年，兒童及青少年感染率大幅下降，但妊娠期感染甲型肝炎人數(shù)從151例升至4779例，最大增幅人群年齡處于20-39歲之間。盡管缺乏關(guān)于中低收入地區(qū)最具成本效益策略數(shù)據(jù)，為預(yù)防妊娠期急性甲肝病毒感染，可以考慮在兒童、青少年和育齡婦女中廣泛接種疫苗。
關(guān)于妊娠期甲肝病毒感染的相關(guān)風(fēng)險（框1），急性甲肝病毒感染可增加早產(chǎn)、胎盤早剝和胎膜早破的發(fā)生率，但資料較少。甲肝病毒感染導(dǎo)致的急性肝功能衰竭在妊娠期鮮有報道，但急性甲肝病毒感染導(dǎo)致胎兒肝損傷和MTCT的病例已有報道。
急性甲肝病毒感染的治療主要以支持治療為主（如補液和必要時止吐），但考慮到早產(chǎn)風(fēng)險，需要對母親密切隨訪。盡管臨床前體外實驗表明索福布韋可能具有抗甲肝病毒作用，但目前臨床尚無有效的抗病毒治療方法。肝移植治療甲型肝炎引起的妊娠期急性肝功能衰竭已有報道，但數(shù)據(jù)極少。對于妊娠期間甲肝病毒暴露的婦女，建議給予免疫球蛋白預(yù)防。甲型肝炎疫苗是由滅活甲肝病毒制備而成，妊娠期間接種安全。CDC支持有指征的情況下對孕婦使用甲型肝炎疫苗。在一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)1140名妊娠期接種甲肝疫苗孕婦與65萬多名未接種孕婦相比母嬰不良事件沒有顯著增加。
Box 1 甲肝與妊娠
母體風(fēng)險
·急性感染與早產(chǎn)、胎盤早剝和胎膜早破相關(guān)
·急性肝炎；妊娠似乎不會增加急性肝衰竭風(fēng)險
胎兒風(fēng)險
已有報道胎兒肝損害
MTCT風(fēng)險與風(fēng)險因素
罕見，不能確定垂直傳播風(fēng)險因素
MTCT預(yù)防
沒有特殊預(yù)防措施
母親隨訪
如妊娠期暴露，如無免疫建議暴露后預(yù)防
新生兒隨訪
無需隨訪
乙型肝炎
2015年，全球有2.57億慢性乙型肝炎病毒攜帶者，包括6500萬育齡婦女，88.7萬人死于HBV相關(guān)并發(fā)癥，主要是肝硬化和肝細胞癌。有效的抗病毒治療價格低廉，但在許多地區(qū)，診斷、評估肝病嚴重程度和治療能力仍然有限。乙型肝炎病毒（HBV）是嗜肝病毒科中的一種包膜、部分雙鏈DNA病毒，具有10種基因型（A-J）。急性和慢性感染是通過血液中HBV表面抗原（HBsAg）是否存在來識別，而HBV e抗原（HBeAg）和HBV DNA反映其病毒復(fù)制水平，指導(dǎo)抗病毒治療需要。全球HBV感染率約為3.5%，其中非洲（6.1%）和西太平洋地區(qū)（6.2%）影響最大。在乙型肝炎病毒在高（HBsAg＞8%）和中（HBsAg流行率2-8%）流行區(qū)MTCT是常見的傳播途徑，約占全球流行率的90%。在宮內(nèi)、分娩或嬰兒早期感染者中，90%會發(fā)展成慢性感染。幸運的是，隨著嬰兒免疫計劃的實施，5歲以下兒童HBV感染率估計下降到1.3%，而在預(yù)接種疫苗前為4.7%。
估計每年有450萬慢性HBV感染婦女分娩，其中非洲和西太平洋地區(qū)是主要地區(qū)。降低感染的流行率得益于區(qū)域免疫計劃，減少慢性乙型肝炎病毒感染婦女的數(shù)量，并有效地預(yù)防有傳播風(fēng)險婦女的MTCT，包括從高感染率地區(qū)到低感染率地區(qū)的移民。如果按常規(guī)出生后接種疫苗預(yù)防HBV在圍產(chǎn)期傳播，估計慢性HBV的全球負擔(dān)將減少16%。人類免疫缺陷病毒（HIV）和其他肝炎病毒的共同感染在高發(fā)地區(qū)或共同危險因素環(huán)境中可能很常見。如喀麥隆、撒哈拉以南非洲地區(qū)孕婦中，HIV、HBV、HCV和HDV的合并感染率分別為8.5%、6.4%、0.8%和4.0%。自我感染意識差：2015年，只有9%的乙肝病毒感染者了解自己情況。
乙肝感染與妊娠結(jié)局
薈萃分析表明，妊娠期HBV感染（框2）可能會增加16%（如HBeAg陽性，則為21%）的早產(chǎn)風(fēng)險，該數(shù)據(jù)因試驗設(shè)計不佳可能存在偏倚。一項香港研究表明，對253名HBsAg陽性和253名HBsAg陰性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在對年齡、產(chǎn)次和分娩年份校正后妊娠期糖尿病（GDM）的風(fēng)險增加。該結(jié)論也得到一項大型meta分析的支持，HBsAg陽性婦女GDM總發(fā)病率為6.5%，而HBsAg陰性的總發(fā)病率為3.4%，校正后HBsAg陽性婦女的GDM風(fēng)險增加35%。
妊娠對慢性乙型肝炎的影響
急性乙型肝炎病毒感染在孕婦和非孕婦中可能有所不同。一項對22名急性乙型肝炎病毒感染的孕婦和87名匹配的非妊娠婦女研究發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女的典型臨床癥狀較少，HBsAg消失和血清轉(zhuǎn)化比未妊娠的婦女緩慢。妊娠期HBV感染導(dǎo)致急性肝衰竭也有報道。
慢性乙型肝炎婦女，盡管妊娠期激素水平增加，但血清HBV DNA水平和病毒抗原（HBsAg、HBeAg）在妊娠期間基本穩(wěn)定。然而， ALT水平出現(xiàn)下降，可能與妊娠期間的相對免疫抑制有關(guān)。雖然在慢性乙型肝炎孕婦中也會出現(xiàn)ALT上升，但在產(chǎn)后更多表現(xiàn)為無癥狀或輕微ALT升高，可能是因為免疫恢復(fù)。輔助性T細胞因子1（TH1）或TH2細胞因子顯示，盡管效率低下，但對HBV的免疫應(yīng)答增強。妊娠期或產(chǎn)后，ALT升高似乎不會導(dǎo)致HBeAg血清轉(zhuǎn)換。
HBV感染婦女在妊娠和產(chǎn)后期間的ALT升高變化不一。美國肝病研究協(xié)會（AASLD）建議對產(chǎn)婦進行ALT監(jiān)測，盡管大多數(shù)ALT升高是自限性的。沒有證據(jù)表明妊娠期抗病毒治療會影響乙肝臨床或血清學(xué)結(jié)果。
乙肝MTCT
圍產(chǎn)期感染的嬰兒，90%會發(fā)展成慢性乙型肝炎病毒感染。母親HBeAg狀況（高HBV DNA水平標志）和HBeAg陽性流行率影響全球圍產(chǎn)期感染率。因此，HBsAg陽性母親所生嬰兒的圍產(chǎn)期感染風(fēng)險在亞洲為5-30%，而在非洲只有5%，這與非洲育齡婦女HBeAg陽性率較低相關(guān)。在兒童新發(fā)感染病例中，68%來自非洲和西太平洋地區(qū)。
乙型肝炎病毒MTCT的主要危險期是圍產(chǎn)期。宮內(nèi)傳播占新生兒疫苗接種失敗率的10%。以出生時HBV DNA的血清陽性率評估，高達40%的嬰兒存在宮內(nèi)傳播證據(jù)，盡管HBV DNA在相當(dāng)大比例新生兒中檢測到，但其中很多未轉(zhuǎn)為慢性感染。因此，宮內(nèi)與宮外傳播的確切比例仍不清楚（圖1）。HBV攜帶者受感染精子和卵子的種系感染是子宮內(nèi)感染的一種潛在機制。
盡管以出生劑量開始普遍免疫（即不考慮母親HBV狀況和世界范圍內(nèi)免疫接種），隨后在2、4和6個月大時進行三次注射（五價疫苗計劃的一部分），但在妊娠期間進行HBsAg普篩能夠識別所有有傳播風(fēng)險的感染婦女，為采取其他預(yù)防措施提供機會，如產(chǎn)前母體抗病毒治療或給新生兒接種免疫球蛋白。HBsAg陽性婦女最好在妊娠早期或中期進行病毒學(xué)（HBeAg和HBV DNA）和生化評估（ALT水平），以確定抗病毒治療的母體或胎兒適應(yīng)癥（圖2）。HBV DNA水平能最準確地預(yù)測MTCT風(fēng)險，但在資源有限的環(huán)境下，HBsAg和HBeAg定量可作為替代。2020年的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HBeAg在識別HBV DNA≥5.3 log10 IU/ml時具有88.2%的敏感度和92.6%的特異度。
MTCT主要發(fā)生于分娩過程，風(fēng)險主要受母體病毒載量的影響，而非產(chǎn)科因素。產(chǎn)前侵入性檢查可導(dǎo)致宮內(nèi)傳播。在一項對158例乙型肝炎婦女胎盤的研究中，采用免疫組化法可在絨毛滋養(yǎng)層細胞和血管內(nèi)皮細胞中檢測到HBsAg，原位雜交法也可識別鑒定HBV DNA，感染的胎盤細胞從母體到胎兒側(cè)呈梯度下降，可以解釋宮內(nèi)HBV感染。羊膜穿刺術(shù)，特別是高HBV病毒血癥患者（即HBV DNA≥7.0 log10 IU/ml）與MTCT相關(guān)。絨毛取樣和臍帶穿刺術(shù)的風(fēng)險尚不確定。建議在進行任何侵入性操作前應(yīng)進行咨詢，特別是在高HBV病毒載量的情況下，并考慮以非侵入性產(chǎn)前檢查作為替代。侵入性檢查前降低母體HBVDNA水平的抗病毒治療需要進一步評估證實。目前沒有強有力證據(jù)表明，在適當(dāng)?shù)拿庖呓臃N的情況下，剖腹產(chǎn)會降低MTCT。然而應(yīng)避免產(chǎn)時胎兒宮內(nèi)監(jiān)測。
高病毒載量或HBeAg陽性可能會導(dǎo)致1-9%的HBsAg陽性母親所生嬰兒的免疫預(yù)防失敗。HBV MTCT的可能機會如圖1所示，通過免疫預(yù)防降低圍產(chǎn)期和產(chǎn)后暴露風(fēng)險。HIV合并感染似乎不會增加HBV傳播風(fēng)險，可能是因為治療HIV感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物包括拉米夫定或替諾福韋也會降低HBV DNA水平。1990年的報告認為，在沒有免疫接種的情況下，母親HBsAg和HBeAg抗體陽性的嬰兒患急性或暴發(fā)性肝炎的風(fēng)險增加。
HBeAg陽性（部分與基因型相關(guān)）的地理差異也與MTCT有關(guān)。慢性乙型肝炎病毒感染孕婦HBeAg陽性率在非洲為19%，而中國接近30%。HBV DNA定量能更準確確定因免疫預(yù)防失敗而面臨MTCT風(fēng)險的婦女（圖2），因條件所限目前HBeAg檢測仍是一種病毒定量的替代選擇。HBsAg定量在一些國家或地區(qū)同樣被認為是一種更便宜的替代檢測手段，歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）推薦的HBsAg截止值為4.0log10 IU/ml，超過這一數(shù)值時MTCT風(fēng)險增加。
新生兒乙肝疫苗接種與HBIG
嬰兒在免疫前易受HBV感染，尤其是HBsAg陽性母親所生嬰兒。因此，新生兒免疫接種是預(yù)防MTCT最關(guān)鍵、最經(jīng)濟有效的策略。療效取決于及時提供乙肝免疫球蛋白和出生疫苗接種劑量。對MTCT風(fēng)險的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，在未接種疫苗、單獨接種疫苗和疫苗+HBIG的情況下，HBeAg陽性婦女的MTCT平均估計率分別為75%、21%和6%，HBeAg陰性婦女的平均估計率分別為10%、3%和1%。在HBeAg陽性的婦女中，當(dāng)早期給予HBIG和疫苗接種時，MTCT顯著降低（僅為2%）。如果出生后超過24小時錯過或延遲使用HBV疫苗，則療效降低。盡管HBIG可以穿過胎盤，但支持產(chǎn)前HBIG降低MTCT有效性證據(jù)有限。
世界衛(wèi)生組織（WHO）建議，HBV疫苗接種出生劑量應(yīng)在24小時內(nèi)注射；然而，2015年的全球覆蓋率仍然很低，僅為39%。在西太平洋、東南亞和非洲進行的研究發(fā)現(xiàn)，疫苗接種覆蓋率分別約為80%、35%和10%，及時接種出生劑量（24小時內(nèi)）的比率可能性更低。在某些地區(qū)，出生時接種乙肝疫苗的障礙包括僅提供五價乙型肝炎疫苗（聯(lián)合白喉、百日咳、破傷風(fēng)和流感嗜血桿菌b型疫苗），這些疫苗不能在出生后6周內(nèi)接種，缺乏冷鏈疫苗儲存（2–8°C）和缺乏熟練的助產(chǎn)人員。在社區(qū)或產(chǎn)前檢查期間，通過社區(qū)進行及時出生接種教育，以及在醫(yī)院分娩后由政府支付，可以提高接種計劃的成功率。
妊娠期和產(chǎn)后慢性乙型肝炎病毒感染的管理
一項系統(tǒng)回顧證實了幾種經(jīng)批準的乙型肝炎病毒抗病毒藥物（拉米夫定、替比夫定和替諾福韋TDF）在妊娠期的安全性，不會導(dǎo)致先天畸形、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血或母體肌酸激酶升高。拉米夫定和TDF即使在妊娠早期也與致畸無關(guān)。由于拉米夫定和替比夫定即使短期使用，也可能會出現(xiàn)病毒耐藥突變株，TDF仍是首選治療方案。替諾福韋-阿拉芬酰胺（TAF）是一種腎毒性和骨毒性較小的劑型，在某些地區(qū)可用，但妊娠安全性研究有限。
母體抗病毒預(yù)防和及時的新生兒免疫可減少嬰兒免疫預(yù)防失敗。與MTCT相關(guān)的HBV-DNA閾值受HBV-DNA檢測平臺差異以及妊娠期檢測時間的影響。早期研究報告采用每毫升HBV DNA拷貝數(shù)截止值，而最近的研究使用的是IU/ml。世衛(wèi)組織建議換算系數(shù)為5.3（即1IU/ml相當(dāng)于5.3拷貝/ml）。普遍認為，當(dāng)HBV DNA小于5.3log10 IU/ml（<20萬IU/ml）時，免疫預(yù)防失敗的風(fēng)險極為罕見；而HBV DNA大于7.0 log10 IU/ml時，免疫預(yù)防失敗的風(fēng)險具有臨床顯著性。當(dāng)母親的HBV DNA水平在“灰色區(qū)域”（介于5.3到7.0 log10 IU/ml）范圍內(nèi)時，目前仍有爭議。指南建議，如果母體HBV DNA大于200000 IU/ml，則應(yīng)給予抗病毒保護，以盡量減少MTCT風(fēng)險。
抗病毒預(yù)防開始于妊娠28-32周，可充分抑制病毒載量和預(yù)防MTCT。在早產(chǎn)的情況下，抗病毒預(yù)防后病毒載量降低可能不理想，提示在28周時開始抗病毒預(yù)防，而不是在32周時開始。極高的基線病毒載量（定義為>8.0 log10IU/ml）可能是分娩時HBV DNA抑制不佳（即<200000IU/ml）的危險因素，應(yīng)考慮在中期妊娠早期開始抗病毒預(yù)防。
抗病毒藥物可在分娩至分娩后3個月內(nèi)停用。產(chǎn)后持續(xù)抗病毒治療并不能降低ALT升高風(fēng)險，對于沒有臨床癥狀的婦女，其嬰兒接受了HBIG和疫苗接種，抗病毒藥物可以在分娩時停止。對于單獨使用疫苗免疫預(yù)防的，產(chǎn)后持續(xù)進行母體抗病毒治療可能會降低新生兒MTCT幾率，盡管目前尚未有研究證實這一益處。
母乳喂養(yǎng)不應(yīng)受到限制。盡管母乳中含有乙型肝炎病毒，但母乳喂養(yǎng)的嬰兒感染乙型肝炎病毒的風(fēng)險并不比配方奶喂養(yǎng)的嬰兒高。世衛(wèi)組織建議無論母親的乙肝病毒狀況如何，都應(yīng)采取母乳喂養(yǎng)。
替諾福韋很少轉(zhuǎn)移到母乳中，并且嬰兒很少吸收藥物。嬰兒的總暴露量可能可以忽略不計，據(jù)一項研究估計，約為口服劑量的0.03%。母親使用TDF的一個小問題是磷酸消耗及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險，這可能使婦女面臨骨質(zhì)疏松癥的額外風(fēng)險。TAF對腎臟和骨骼的毒性較小，可能是母乳喂養(yǎng)婦女的一個優(yōu)勢，但目前缺乏對母乳中TAF的藥代動力學(xué)研究。
HBsAg陽性母親所生嬰兒隨訪
為確定MTCT或疫苗接種失敗率，嬰兒的HBsAg和抗-HBs血清學(xué)檢查最好在9-12個月大時進行，至少在完成初級疫苗接種后2-3個月，以確認疫苗反應(yīng)，并避免檢測到出生時接種的HBIG或來自疫苗的暫時性抗原。疫苗無應(yīng)答者應(yīng)重新接種，因為有基礎(chǔ)水平感染的風(fēng)險。在資源有限的環(huán)境下，血清學(xué)隨訪工作應(yīng)集中在那些病毒載量高（>5.3 log10 IU/ml）的婦女所生嬰兒或沒有完成推薦疫苗接種的嬰兒。經(jīng)圍產(chǎn)期途徑感染的嬰兒通常無癥狀，兒童期肝硬化和肝細胞癌發(fā)生率較低，但需要定期監(jiān)測，世衛(wèi)組織建議至少每年檢測一次HBeAg、ALT水平和HBV DNA水平。
HBV預(yù)防管理的實施障礙
世衛(wèi)組織提倡“三重消除”戰(zhàn)略旨在減少HIV、乙型肝炎和梅毒的MTCT，可能會提高預(yù)防HBV圍產(chǎn)期傳播的成功率。理想情況下，應(yīng)在產(chǎn)前、分娩和產(chǎn)后期間，以及在兒童保健期間提供乙型肝炎病毒的篩查、治療和/或疫苗接種服務(wù)，并作為基本醫(yī)療服務(wù)的一部分，并由公共資金保障和覆蓋。面臨的主要困難是產(chǎn)前檢查不充分以及在家分娩無法提供預(yù)防或治療。
除了在高危病例中預(yù)防MTCT外，擴大對孕婦（及其伴侶）的乙肝病毒檢測是非常重要的，并且在象中國這樣的中等流行地區(qū)被證明具有很高的成本效益。消除病毒性肝炎是一個主要的公共健康問題，對許多地區(qū)，特別是亞洲和非洲來說是一個挑戰(zhàn)。因此，妊娠應(yīng)被視為一個機會，以確定并鼓勵HBsAg陽性的婦女進行HBV感染預(yù)防。
Box 2 HBV與妊娠
孕產(chǎn)婦風(fēng)險
·早產(chǎn)率可能增加，盡管研究結(jié)論混雜
·妊娠期糖尿病的風(fēng)險增加，但對其他妊娠結(jié)局無重大影響
·妊娠期ALT升高通常是自限性的，反映免疫和激素變化
胎兒風(fēng)險
與母體早產(chǎn)和GDM相關(guān)胎兒風(fēng)險
MTCT
·當(dāng)乙型肝炎病毒（HBV）DNA<200000 IU/ml（5.3 log10 IU/ml）時，風(fēng)險極低
·當(dāng)HBV DNA>7 log10 IU/ml時，風(fēng)險增加；考慮其他策略和/或避免侵入性產(chǎn)前檢查
·這些界值之間存在“灰色地帶”，決策應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)財?shù)據(jù)，包括及時獲得乙肝免疫球蛋白（HBIG）和疫苗接種
MTCT預(yù)防
·及時給予新生兒乙肝免疫球蛋白和出生疫苗劑量（出生后24小時內(nèi)盡快接種），然后接種標準療程的疫苗
·在傳播風(fēng)險很大情況下，從28-30周開始使用替諾福韋酯進行母體抗病毒預(yù)防
·剖宮產(chǎn)不能預(yù)防傳播，但要避免羊膜穿刺術(shù)
·在HBIG不可用時，可以考慮產(chǎn)后母體抗病毒藥物進行預(yù)防
母親隨訪
·妊娠后的ALT波動通常是自限性的；監(jiān)測3-6個月
·抗病毒治療可能有助于母親肝臟健康
嬰兒隨訪
·完成疫苗接種后3個月血清學(xué)檢查，通常在9個月大時
妊娠期HBV管理的實施挑戰(zhàn)
·偏遠地區(qū)的篩查、治療和疫苗接種可能需要優(yōu)化和國家資源支持
·優(yōu)化包括檢測、改進或創(chuàng)新出生劑量疫苗實施，以及適當(dāng)?shù)膵雰弘S訪
MTCT：母嬰傳播
圖2 HBV陽性婦女的管理流程
丙肝
HCV是一種膜包被單鏈RNA病毒，屬于黃病毒科，有7種已知基因型（1-7）和84種亞型，經(jīng)血液傳播，盡管也會通過不安全血液制品傳播，但通常是由于不安全注射行為感染，很少通過性行為傳播。丙型肝炎病毒可引起急性和慢性感染，接觸后慢性感染率從50%到80%不等，可導(dǎo)致肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌，通常發(fā)生在慢性感染后的幾十年。安全可耐受的抗病毒治療可治愈95%以上的慢性感染，從而降低肝硬化、肝癌和肝衰竭的風(fēng)險。丙型肝炎病毒仍然是一個重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，估計全球流行率為2.5%（1.775億），女性約占三分之一。不同國家/地區(qū)的流行率各不相同。在西方國家和地區(qū)，注射毒品的患病率最高，而在發(fā)展中國家，很大一部分是由于未消毒或醫(yī)學(xué)和牙科操作造成?！皨雰撼薄比巳海ǔ錾?946年至1964年）中HCV在男性中更為常見，與之不同，目前在年輕人（15-24歲）中流行的丙型肝炎病毒男女感染率相似。
2019年，AASLD-美國傳染病學(xué)會（IDSA）指南建議對孕婦進行常規(guī)HCV篩查，如果孕婦中HCV的患病率超過0.03%，則該策略具有成本效益。2020年USPSTF指南也建議對妊娠期婦女進行HCV普篩。
慢性丙肝對妊娠的影響
慢性HCV感染似乎不會直接影響生育能力或輔助生殖干預(yù)，盡管數(shù)據(jù)有限。一些研究顯示對卵巢刺激的反應(yīng)降低，植入和妊娠的成功幾率也降低。
HCV狀態(tài)可能會影響妊娠結(jié)局（框3）。在一個加拿大前瞻性隊列中，145名HCV感染婦女的宮內(nèi)胎兒死亡率（3.4%）、早產(chǎn)（17.9%）、SGA（11.3%）和低出生體重（12.5%），這些數(shù)據(jù)均高于平均水平，但未觀察到不良結(jié)局與母體HCV RNA水平之間的相關(guān)性，藥物濫用率高和社會經(jīng)濟地位低是潛在的混雜因素。對9項研究薈萃分析涉及5218名HCV感染婦女，與未感染HCV的婦女相比，該組早產(chǎn)的可能性高出約60%。這種關(guān)聯(lián)與其他通常與早產(chǎn)相關(guān)因素?zé)o關(guān)，如年齡、胎次、煙草和酒精使用。推測這種影響可能是由慢性炎癥狀態(tài)介導(dǎo)的。研究還發(fā)現(xiàn)HCV感染患者中產(chǎn)前出血、產(chǎn)后出血、GDM、胎膜早破、入院重癥監(jiān)護室和產(chǎn)婦死亡率出現(xiàn)上升。這些風(fēng)險的上升可能與PT時間延長有關(guān)，導(dǎo)致這些不良結(jié)局的原因可能是晚期肝病，而不是丙型肝炎病毒本身結(jié)果。
慢性丙型肝炎與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的增加有關(guān)，一項薈萃分析（三項歐洲研究）發(fā)現(xiàn)，與HCV陰性婦女相比，HCV陽性婦女的ICP風(fēng)險上升20倍。HCV對多藥耐藥蛋白2（MRP2）的下調(diào)，妊娠期間高雌激素和孕酮會延緩毒性物質(zhì)的清除，這可能是ICP風(fēng)險升高的生理機制。
妊娠對丙型肝炎病程的影響
HCV感染的過程可能受妊娠的影響（框3）。意大利一項對370名抗HCV陽性孕婦（72%病毒血癥）隊列研究中，觀察到56.4%的婦女在早孕期ALT水平升高，晚孕期下降到7.4%，分娩后再次升高（54.5%）。隨后的一項關(guān)于妊娠期間和妊娠后肝臟檢測、病毒載量和細胞因子水平的前瞻性研究表明，有兩種反應(yīng)模式：三分之二的病毒血癥母親在產(chǎn)后出現(xiàn)了ALT水平升高、HCV RNA水平降低和TH1細胞因子升高的現(xiàn)象；其余患者ALT無變化，HCV RNA或TH1細胞因子水平無變化。這一發(fā)現(xiàn)表明，在某些情況下，肝炎表現(xiàn)與產(chǎn)后免疫重建有關(guān)，但似乎與臨床關(guān)聯(lián)有限。
HCV與MTCT
只有抗-HCV陽性且有病毒血癥的婦女才有MTCT風(fēng)險，HIV共感染進一步增加了這種風(fēng)險。在一項對25項研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)，共納入2017例HCV病毒血癥不合并HIV孕婦和495例HIV共感染患者，HCV導(dǎo)致的MTCT估計感染率分別為5.8%和10.8%。HCV病毒血癥水平與MTCT的風(fēng)險相關(guān)，但尚未確定確切閾值。MTCT可發(fā)生在產(chǎn)時、圍產(chǎn)期或產(chǎn)后（圖1）。確切的傳播途徑或時間，無論是在宮內(nèi)還是在圍產(chǎn)期，都沒有明確，盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，根據(jù)在出生后3天內(nèi)檢測到的嬰兒病毒血癥，宮內(nèi)傳播占MTCT事件的40%。產(chǎn)后期間幾乎沒有風(fēng)險（圖1）。
作為國家消除丙型肝炎戰(zhàn)略的一部分，所有育齡婦女都應(yīng)篩查并考慮接受丙型肝炎病毒管理。通過發(fā)現(xiàn)病例和治療將在未來受孕前呈無病毒血癥而消除MTCT。目前不建議在妊娠期間進行抗病毒治療。了解丙型肝炎抗病毒藥物（DAA）的安全性仍然很重要，特別是對于在DAA治療期間妊娠的婦女。在臨床前研究中，目前批準的所有藥物似乎都能穿過胎盤和轉(zhuǎn)移到母乳中，但來自動物研究表明抗病毒藥物可能對胎兒有害。來自ledipasvir–sofosbuvir的小型安全性研究和意外妊娠的人類數(shù)據(jù)（sofosbuvir+daclatasvir）表明抗病毒藥物沒有增加先天性或新生兒并發(fā)癥。
雖然缺少專家共識或指南，但可以考慮和進一步研究妊娠期丙肝病毒治療以減少MTCT達到治愈。由于丙型肝炎病毒治療時間短（8-12周），且丙型肝炎病毒RNA消除速度很快（通常在4周內(nèi)），所以在妊娠晚期開始的抗病毒治療可以達到這兩個目的。如果分娩后可以獲得負擔(dān)得起的丙型肝炎病毒治療，可以不必進行妊娠期治療。
妊娠期和產(chǎn)后丙型肝炎病毒感染的管理
產(chǎn)前羊膜穿刺術(shù)與HCV傳播率的增加無關(guān)，但數(shù)據(jù)非常有限。如果有必要進行侵入性產(chǎn)前檢查，建議進行羊膜穿刺術(shù)（避免胎盤接觸）、避免絨毛取樣和胎兒血液取樣。分娩方式與丙型肝炎病毒傳播的風(fēng)險無關(guān)，剖宮產(chǎn)只依據(jù)產(chǎn)科指征。在不影響安全分娩的情況下，最好避免胎兒侵入性監(jiān)護、會陰切開和長時間的胎膜破裂。胎膜破裂超過6小時MTCT風(fēng)險上升9.3%。
不應(yīng)限制母乳喂養(yǎng)。在少數(shù)病毒血癥婦女的母乳中可以檢測到丙型肝炎病毒，但滴度低，而且沒有相關(guān)的MTCT證據(jù)。在歐洲兒科丙型肝炎病毒網(wǎng)絡(luò)研究中，母乳喂養(yǎng)和奶瓶喂養(yǎng)嬰兒的丙型肝炎發(fā)病率分別為8.3%和9.5%。對14項隊列研究（2971名參與者）的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)與丙型肝炎病毒傳播之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義。母乳的抗病毒活性與內(nèi)源性脂肪酶依賴的游離脂肪酸生成有關(guān)，而游離脂肪酸可破壞病毒脂質(zhì)包被。在乳頭破裂出血的情況下，一般建議母乳喂養(yǎng)應(yīng)暫時停止。
母體病毒血癥嬰兒的隨訪
抗-HCV從母親被動轉(zhuǎn)移到孩子身上，并且抗-HCV可以持續(xù)到18個月。這種情況在一項研究中得到了證明，該研究對29名丙型肝炎病毒陽性母親所生的嬰兒在出生后抗-HCV檢測呈陽性，盡管這些嬰兒中只有10%在12-18個月時仍呈抗-HCV陽性，但在12個月齡時只有5%的嬰兒HCV RNA陽性。建議將HCV RNA檢測至少推遲到2個月大，并且對早期檢測陽性嬰兒應(yīng)該在超過18個月后再次確認。
預(yù)防MTCT的實施障礙
基于HCV風(fēng)險因素的篩查策略在妊娠期的局限性已被證實。為了確定所有感染HCV的孕婦，需要進行普篩。盡管治療的障礙依然存在，包括獲得補貼的藥物，以及缺乏DAA藥物的妊娠安全數(shù)據(jù)，但妊娠為婦女感染HCV提供了一個重要的篩查干預(yù)機會。
合理對感染丙型肝炎病毒的母親所生嬰兒的隨訪非常關(guān)鍵，但執(zhí)行效果不佳。考慮到治療兒童感染丙型肝炎病毒藥物的可用性，有效識別受感染母親并確保對其子女進行適當(dāng)隨訪的策略需要足夠重視，以防止因此帶來的不良后果。
Box 3 HCV與妊娠
母體風(fēng)險
·妊娠期糖尿病、產(chǎn)前出血、產(chǎn)后出血和胎膜早破的發(fā)生率增加
·妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的可能性增加20倍
胎兒風(fēng)險
·宮內(nèi)胎兒死亡、早產(chǎn)、SGA和低出生體重的發(fā)生率增加
MTCT
·在病毒血癥患者中大約有5%的傳播風(fēng)險，而合并HIV感染的，MTCT的傳播風(fēng)險進一步增加到10%
MTCT預(yù)防
·受孕前抗病毒（DAA）治療
·孕期DAA治療預(yù)防MTCT是有效的，但缺乏安全性研究
·不建議剖宮產(chǎn)，但要避免產(chǎn)時侵入性監(jiān)測
母親隨訪
·丙型肝炎病毒（HCV）病毒血癥的母親應(yīng)在分娩和母乳喂養(yǎng)完成后進行抗病毒治療
嬰兒隨訪
·2個月后進行早期HCV RNA檢測有一定的實用性，但由于短暫的病毒血癥，會出現(xiàn)假陽性
·將抗-HCV檢測推遲到12-18個月，以避免被動轉(zhuǎn)移的母體抗體產(chǎn)生假陽性
丁型肝炎
丁型肝炎病毒是δ病毒屬中的一種單鏈RNA病毒，包含8種已知基因型（1-8），依賴HBsAg才能完全復(fù)制和產(chǎn)生病毒顆粒。大約5%的慢性乙型肝炎病毒攜帶者同時感染HDV，全球估計有1200萬人感染HDV。據(jù)報道，不同國家/地區(qū)之間的差異很大，蒙古發(fā)病率最高，達60%。由于大多數(shù)地區(qū)缺乏或不進行常規(guī)檢測，孕婦中的確切HDV感染率尚不清楚，但毛里塔尼亞14.7%的孕婦和巴基斯坦的20.3%的孕婦中發(fā)現(xiàn)了HDV感染。世衛(wèi)組織標準的建立促進了HDV診斷的改進，但是HDV RNA檢測在資源有限的環(huán)境中受到限制。對于新診斷為慢性乙型肝炎的患者，EASL和亞太臨床實踐指南支持對包括HCV、HDV和HIV在內(nèi)的共感染進行系統(tǒng)評估。
HDV感染增加了進展性肝病和肝硬化的風(fēng)險，與HBV單一感染的孕婦相比，感染HDV更可能出現(xiàn)晚期纖維化或肝硬化。評估肝病的嚴重程度對于妊娠管理至關(guān)重要，因為肝硬化會增加剖宮產(chǎn)、低出生體重和早產(chǎn)的風(fēng)險。目前對感染HDV孕婦的縱向研究較少，因此關(guān)于妊娠對HDV相關(guān)肝病進展是否有積極或消極影響的知識有限。同樣，也沒有關(guān)于HDV感染的妊娠婦女對胎兒或嬰兒結(jié)局的報道，但其風(fēng)險可能與乙型肝炎病毒單一感染的婦女相似（框2）。
HDV的MTCT極為罕見。在一項研究中，有22位HDV感染的母親所生的36個孩子中，只有一個感染了HBV，而且沒有一個孩子感染了HDV。母乳喂養(yǎng)似乎安全。
HDV感染的唯一抗病毒治療方法是聚乙二醇干擾素，妊娠期間不建議使用該藥物。由于HDV感染只能發(fā)生在有HBV感染的情況下，預(yù)防HDV-MTCT的原則按照HBV-MTCT進行。
戊型肝炎
戊型肝炎是世界范圍內(nèi)急性肝炎最常見的病因之一，在許多地區(qū)流行，包括亞洲、非洲、中東和中美洲。戊型肝炎病毒（HEV）是一種小型的、無包膜病毒，具有四種已知基因型的單鏈RNA病毒。1型和2型只感染人類，而3型和4型感染人類、豬和其他一些哺乳動物。與甲型肝炎病毒相似，戊型肝炎病毒的傳播也是通過糞-口傳播，通常通過污染的水資源傳播。非洲和亞洲，由水污染引起的戊型肝炎大規(guī)模暴發(fā)主要與1型和2型有關(guān)，而3型和4型的感染是來自豬和豬肉的人畜共患病，在工業(yè)國家會導(dǎo)致散發(fā)性肝炎病例。每年估計有70000人死于戊型肝炎。一項對非洲妊娠婦女進行的戊型肝炎病毒血清流行率研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)35%的血清陽性率，盡管比率似乎在下降。老撾HEV育齡婦女的血清陽性率為29%，城市婦女低于農(nóng)村婦女（20%比38%），農(nóng)業(yè)、屠宰豬和清潔水缺乏被確定為危險因素。盡管抗體會隨著時間的推移而消失，且抗體消失并不能證明存在感染風(fēng)險，但全球?qū)EV暴露的估計表明，絕大多數(shù)處于生育年齡的婦女缺乏對HEV的保護。戊型肝炎只有一種血清型，但不同商業(yè)診斷方法的操作特點不盡完善，影響了流行報告準確性。
在大多數(shù)人中，戊型肝炎病毒感染是一種自限性疾病，病死率較低。相比之下，HEV感染的孕婦死亡率明顯高于非妊娠女性，并且急性感染HEV的孕婦比其他肝炎病毒的風(fēng)險更高。1986年至1988年發(fā)生在中國XJ東南部的HEV暴發(fā)，有119280例HEV感染，707例死亡，其中包括404例孕婦死亡。另一項對中國946名孕婦的回顧性研究表明，感染戊型肝炎病毒的孕婦尤其是晚孕期感染的，妊娠結(jié)局明顯不佳。
對主要來自印度、巴基斯坦和南蘇丹的23項研究薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦病死率在3.2%-70%不等。數(shù)據(jù)可能存在偏倚造成病死率差異很大。
不良妊娠結(jié)局（框4）已在發(fā)生流行病暴發(fā)的地區(qū)報告，如印度次大陸、中國、東南亞和中亞、中東和北美北部和西部，主要為1型和2型。通過對蛻膜和胎兒胎盤組織器官培養(yǎng)實驗表明，盡管所有HEV基因型均可感染母胎界面，但1型的復(fù)制效率更高，與其他基因型相比，產(chǎn)生更高載荷病毒，并導(dǎo)致更嚴重的形態(tài)學(xué)改變，包括細胞因子、趨化因子和生長因子的相關(guān)改變。除了病毒基因型外，其他與妊娠期HEV感染更差結(jié)局相關(guān)的可能因素還包括背景血清學(xué)降低（與首次感染相比，再次感染的情況下，疾病的嚴重程度可能降低）、妊娠期免疫變化，營養(yǎng)不良和葉酸缺乏癥以及HLA單倍型。
嬰兒和新生兒的預(yù)后和MTCT
據(jù)報道，全球每年約有3000例死胎是由HEV感染導(dǎo)致。這種特殊的胎兒效應(yīng)很難用嚴重的母體疾病解釋。一項系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，戊型肝炎病毒感染導(dǎo)致的胎兒和新生兒病死率中位數(shù)分別為33%和8%。存活患者的臨床結(jié)局極不相同，從輕型無黃疸肝炎到急性肝功能衰竭，以及早產(chǎn)及其相關(guān)并發(fā)癥（框4），密切新生兒監(jiān)護在母體戊型肝炎感染管理中至關(guān)重要。
報道的HEV的MTCT傳播率在33%到100%之間，可能發(fā)生在宮內(nèi)或圍產(chǎn)期。關(guān)于感染時間和影響，數(shù)據(jù)很少。一項來自印度的研究，144名患有急性HEV肝炎或急性肝衰竭的孕婦，其中46%的嬰兒（59/128）的臍血中檢測到了HEV RNA。母親病毒載量是MTCT的顯著預(yù)測因子。
治療和疫苗
廣譜抗病毒藥物利巴韋林是治療HEV感染最常用的藥物（有時與干擾素-α一起使用），但由于致畸風(fēng)險，因此不適合在妊娠期使用。妊娠期支持治療是目前最好措施，包括監(jiān)測母親是否有肝衰竭跡象，在可能的情況下保存營養(yǎng)和控制體溫，以及胎兒監(jiān)護在嚴重情況下需要早產(chǎn)。急性肝衰竭婦女可以考慮肝移植。
對育齡婦女進行積極的戊型肝炎疫苗接種需要進一步研究。預(yù)防將對流行地區(qū)產(chǎn)生重大影響，特別是針對疫情爆發(fā)。在中國的三期臨床研究中，31391名女性接種了HEV-239疫苗，其中37名意外妊娠并接種，未觀察到嬰兒或母親不良結(jié)局。該疫苗自2012年起在中國獲得許可，其他國家或地區(qū)沒有。孟加拉國正在進行一項關(guān)于HEV-239對育齡婦女的安全性和有效性的四期臨床試驗。保護育齡婦女免遭病毒感染是一項至關(guān)重要的公共衛(wèi)生任務(wù)。初步分析表明，對育齡婦女進行戊型肝炎疫苗接種是一種具有成本效益的策略。
Box 4 HEV與妊娠
母親風(fēng)險
·與非孕婦相比，感染戊型肝炎病毒（HEV）的風(fēng)險增加
·肝炎從輕度到急性肝衰竭不等
·早產(chǎn)和死胎率升高
胎兒風(fēng)險
·胎兒和新生兒病死率分別為33%和8%
·肝炎從輕度無黃疸到急性肝衰竭不等
·早產(chǎn)及其相關(guān)并發(fā)癥
MTCT
·傳播率各不相同，范圍為33–100%
·母體病毒載量增加似乎增加了MTCT風(fēng)險
MTCT預(yù)防
·無可用的預(yù)防性治療
·干擾素和利巴韋林不適合在懷孕期間使用
母親隨訪
·支持治療直到肝臟恢復(fù)
嬰兒隨訪
·需要對戊型肝炎病毒（HEV）感染的婦女所生嬰兒進行強化監(jiān)測，以確定和處理MTCT帶來的影響
