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XL184簡歷

通用名：卡博替尼（Cabozantinib）

商品名：Cometriq

別名：XL184

主要用于：適用于治療進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，伴有C-met擴(kuò)增的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

• XL184是具有三個靶點的抗血管生成的靶向藥，目前還未上市；主要以C-met和VEGFR為靶點，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成；也有效作用于Ret，Kit，F(xiàn)LT1，F(xiàn)LT3，F(xiàn)LT4，Tie2和AXL，微弱抑制RON和PDGFR-β。
  

  
  

• XL184對骨轉(zhuǎn)病人效果最好！

用于晚期非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為每日60mg，用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的推薦劑量為每日140 mg。

給藥方法：避免與食物同服，即藥前2小時、服藥后1小時內(nèi)不要進(jìn)食。持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。服用原研藥時請整粒吞服，自行灌裝非正版時推薦使用腸溶膠囊。

服藥12小時內(nèi)不再服用漏服藥物。

服藥期間，不要攝取已知可抑制細(xì)胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或營養(yǎng)添加劑。

小貼士：

XL184的半衰期為100小時（59~136小時，與劑量和療程無關(guān)），血藥濃度與抗VEGFR活性顯著相關(guān)，最大耐受劑量（MTD）是175mg每天口服一次，標(biāo)準(zhǔn)劑量為125mg每天口服一次。

• 與特羅凱的聯(lián)合使用

XL184（40-50mg每天，換算成原料量是51mg-64mg）+特羅凱（150mg每天，換算成原料量是164mg），二種藥物的血藥濃度不會互相影響。

125mgXL184+100mg特羅凱效果最好，副作用最大。

50mgXL184+150mg特羅凱效果其次，副作用最小。

50mgXL184+150mg特羅凱被確定為該聯(lián)用方案最佳劑量組合，主要的副作用是腹瀉和粘膜炎。

XL184也可以與易瑞沙或者BIBW2992聯(lián)用，劑量參考聯(lián)合特羅凱方案。

• 使用CYP3A4抑制劑

接受XL184治療的患者避免聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、印地那韋、奈非那韋、伏立康唑）。

使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的患者，卡博替尼每天服用劑量減少40 mg（例如：每天劑量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg）。停止使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑2~3天后，XL184可以恢復(fù)至之前的劑量。

• 使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑

如有可行的替代治療，避免長期聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（包括但不限于苯妥英、卡馬西平、 利福平、利福布丁、利福噴丁、苯巴比妥）。

不要攝取已知可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性的食物或營養(yǎng)添加劑（如圣約翰草（貫葉連翹））。

需要使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑治療的患者，在耐受的情況下，XL184每天服用劑量增加40 mg（例如：每天劑量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg）。停止使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑2~3天后，XL184可以恢復(fù)至之前的劑量。每天XL184劑量不得超過180mg。

1. 出現(xiàn)4級血液學(xué)毒性反應(yīng)、3級或以上的非血液學(xué)不良反應(yīng)或者無法耐受的2級不良反應(yīng)時：暫停XL184給藥。

2. 不良反應(yīng)緩解或改善（即達(dá)到用藥前狀態(tài)或恢復(fù)至1度）后，按下列方式降低劑量：

• 既往每天服藥140 mg，下一步治療每天劑量100 mg；
  

• 既往每天服藥100 mg，下一步治療每天劑量60 mg；
  

• 既往每天服藥60 mg，下一步可耐受的情況下服用60 mg，否則終止用藥。
  

3. 出現(xiàn)以下任一條的情況，永久停藥：

• 發(fā)生內(nèi)臟穿孔或形成瘺管；
  

• 嚴(yán)重出血；
  

• 出現(xiàn)嚴(yán)重動脈血栓事件 （如心肌梗死，腦梗死）；
  

• 腎病綜合征；
  

• 惡性高血壓，高血壓危象，采用最佳治療卻仍持續(xù)無法控制的高血壓；

• 下頜骨壞死；

• 可逆的后部白質(zhì)腦病綜合征。
  

4. 肝功能異常：中、重度肝功能異?；颊卟唤ㄗh服用XL184。

1. 穿孔和瘺管

臨床試驗中，經(jīng)XL184治療后分別有3%和1%的患者出現(xiàn)胃腸穿孔和瘺管。全為重度且1例胃腸瘺管患者死亡，應(yīng)監(jiān)測患者的穿孔和瘺管癥狀。一旦出現(xiàn)穿孔或瘺管，終止XL184治療。

2. 出血

服用XL184會出現(xiàn)嚴(yán)重的甚至致命的出血。與安慰劑組相比，經(jīng)XL184治療的患者出現(xiàn)3度或以上出血事件的發(fā)生率更高（3%對1%）。

近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治療。

如出現(xiàn)消化道出血，大便潛血（++）以上、嘔血或鮮血便，應(yīng)加強(qiáng)觀察。判斷上消化道出血者（典型指征為柏油樣黑便）應(yīng)禁食，并給予止酸、保護(hù)胃粘膜、止血（止血環(huán)酸、立止血等），必要時可以使用奧曲肽；對于下消化道出血者（便中帶偏紅色血），應(yīng)積極給予止血、支持對癥治療，出血無法控制者，必要時需外科處理。

3. 血栓事件

經(jīng)XL184治療的患者血栓事件發(fā)生率增加（XL184組和安慰劑組的發(fā)生率：靜脈血栓栓塞6%對3%，動脈血栓栓塞2%對0%）。

結(jié)合患者個體情況，評估血栓發(fā)生風(fēng)險，遵醫(yī)囑服用阿司匹林預(yù)防血栓相關(guān)風(fēng)險。適度活動，避免長時間臥床，以免發(fā)生深靜脈血栓。一旦出現(xiàn)急性心肌梗死或任何有臨床意義的動脈血栓栓塞并發(fā)癥指征，應(yīng)終止XL184的治療，并對癥給予溶栓治療。

4. 傷口并發(fā)癥

有報告服用XL184發(fā)生傷口并發(fā)癥。

手術(shù)前至少停用XL184給藥28天。后續(xù)XL184的治療需根據(jù)術(shù)后傷口愈合情況而定。出現(xiàn)需醫(yī)療干預(yù)的傷口并發(fā)癥或傷口開裂則停用XL184。

5. 高血壓

在隨機(jī)試驗中，依據(jù)美國全國聯(lián)盟對預(yù)防、診斷、評價和治療高血壓的標(biāo)準(zhǔn)（修訂的JNC標(biāo)準(zhǔn)） 確認(rèn)，由治療誘發(fā)的1或2期高血壓事件，XL184治療組發(fā)生率增加（61%對安慰劑組30%）。

開始服用XL184前及治療期間應(yīng)有規(guī)律地監(jiān)測血壓。對于經(jīng)臨床干預(yù)仍控制不理想的血壓升高，應(yīng)暫停XL184治療；血壓得到控制時，降低XL184劑量繼續(xù)治療?？垢哐獕褐委煙o法控制的嚴(yán)重高血壓則終止服用XL184。

6.下頜骨壞死

經(jīng)XL184治療的患者有1%發(fā)生下頜骨壞死（ONJ）。ONJ可表現(xiàn)為下頜疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙齒或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或腐蝕、口腔外科手術(shù)后，下頜持續(xù)疼痛、口腔或下頜愈合緩慢。

開始服用XL184前及治療期間需定期進(jìn)行口腔檢查。建議患者養(yǎng)成良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣。如可能，進(jìn)行有創(chuàng)的牙科手術(shù)前，至少停止28天的XL184給藥。

7. 手足皮膚反應(yīng)

經(jīng)XL184治療的患者中，有50%發(fā)生手足皮膚反應(yīng)（PPES），13%的患者發(fā)生的嚴(yán)重程度為重度（≥3度）。

應(yīng)加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑，局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑；必要時局部使用抗真菌或抗生素治療。出現(xiàn)3-4度PPES或無法耐受的2度PPES患者暫停服用XL184，直至其恢復(fù)至1級；后續(xù)恢復(fù)XL184治療時降低劑量。

8.蛋白尿

經(jīng)XL184治療，4例患者（2%）出現(xiàn)蛋白尿，包括1例腎病綜合征，而安慰劑組患者沒有出現(xiàn)。XL184治療期間定期監(jiān)測尿蛋白。

發(fā)生腎病綜合征的患者終止XL184治療。

9.可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征

可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征 （RPLS）――通過MRI檢測特異性診斷的皮下血管性水腫綜合征，有1例患者出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)終止XL184治療。

10.生殖毒性

妊娠婦女服用XL184會導(dǎo)致胎兒損害。暴露在低于XL184臨床推薦劑量下，大鼠即可出現(xiàn)孕胎死亡，同時，大鼠骨骼異常、兔內(nèi)臟異常、畸形發(fā)生率增加。

將XL184放置于25°C以下干燥避光環(huán)境中。臨時攜帶藥物外出時允許溫度范圍為15-30°C。