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ASCO來(lái)到第四天，會(huì)議正式步入最高峰。今天，肺癌各大新藥數(shù)據(jù)出爐，在多個(gè)難治性靶點(diǎn)、耐藥后治療及療效新突破都爆出了驚艷結(jié)果，其中AMG510成功攻克了多年來(lái)困擾腫瘤界的KRAS突變，引起眾人歡呼。喜迎靶向攻克肺癌的春天，小編給大家匯總ASCO會(huì)上重點(diǎn)的靶藥新數(shù)據(jù)，帶大家走在腫瘤進(jìn)展最前線。

KRAS突變：新藥展現(xiàn)神力，攻克KRAS不再是千古難題

KRAS突變可見(jiàn)于各癌種（1-3%），在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中占了13%，在結(jié)直腸癌（CRC）占了3%，目前還沒(méi)有獲批靶向藥，是臨床治療難點(diǎn)。KRAS最常見(jiàn)突變類(lèi)型為G12C。本次ASCO現(xiàn)場(chǎng)爆出了AMG510這個(gè)新藥，治療KRAS突變多癌種療效驚人，引起轟動(dòng)。

該研究納入了KRASG12C突變經(jīng)治的晚期實(shí)體瘤患者，用AMG510治療（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可評(píng)估療效，包括10例NSCLC及19例CRC。這些患者既往都接受過(guò)≥2線的治療方案。

結(jié)果顯示，總體人群的ORR（客觀有效率）為17.24%，DCR（疾病控制率）為79.31%，并且療效持續(xù)長(zhǎng)久。

重點(diǎn)是，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達(dá)到50%，而DCR更是滿分100%！對(duì)于無(wú)藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510即將帶來(lái)救贖。

會(huì)上也分享了幾個(gè)案例，其中一個(gè)NSCLC女性61歲患者在接受了放化療、免疫PD1治療進(jìn)展后，使用AMG510（180mg）治療，達(dá)到了PR，持續(xù)了27.4周以上。另一個(gè)為55歲男性NSCLC患者，既往接受過(guò)五線治療失?。òɑ?、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）后用AMG510（360mg），腫瘤縮小了67%，并且在用藥18周時(shí)達(dá)到完全緩解CR。

安全性方面，6例患者經(jīng)歷嚴(yán)重AE，但是沒(méi)有1例與AMG-510相關(guān)。治療相關(guān)不良反應(yīng)大多都是1-2級(jí)，3級(jí)只有貧血和腹瀉各1例。

AMG510算是ASCO帶給肺癌患者的大驚喜，KRAS在NSCLC的發(fā)生率高，期待該藥日后消息。

這項(xiàng)多西他賽+曲美替尼治療KRAS+NSCLC的Ⅱ期試驗(yàn)納入了54例KRAS突變經(jīng)治NSCLC患者，接受多西他賽75mg/m2 IV 3周1次+曲美替尼2mg/d PO，聯(lián)合粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF）。其中57%的患者接受過(guò)免疫治療，13%的患者存在腦轉(zhuǎn)移。研究把患者分為G12C突變組（n=19）、G12C野生型組（n=35）。

結(jié)果顯示，總體患者的ORR為33%，G12C突變組的ORR為26%，G12C野生型組的ORR為37%。

總體患者的DoR為5.0月，G12C突變組的DoR為4.1月，G12C野生型組的DoR為5.6月。

總體患者的中位PFS為4.1月，G12C突變組的中位PFS為3.3月，G12C野生型組的中位PFS為4.1月。

總體患者的中位OS為10.9月，G12C突變組的中位OS為8.8月，G12C野生型組的中位OS為12.2月。

常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲乏、腹瀉、惡心、皮疹。多西他賽聯(lián)合曲美替尼在KRAS突變后線挽救治療的中位OS達(dá)到10.9個(gè)月，ORR33%，療效顯著，或可作為目前臨床的選擇方案。 另外，G12C突變組和G12C不突變組的療效不同。

①奧希替尼聯(lián)合貝伐單抗，顱內(nèi)療效顯著

走之前厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗的NEJ009研究顯示了增效的結(jié)果。這次奧希替尼也進(jìn)行了類(lèi)似的1期試驗(yàn)，共納入了49例EGFR突變（包括L858R、19del、G719SS+E709A）未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者。

結(jié)果顯示，ORR為80%，無(wú)患者被評(píng)為疾病進(jìn)展PD。中位PFS為18.4個(gè)月。中位OS未成熟，1年OS率為91%。

重點(diǎn)在于，雙藥聯(lián)合對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效非常顯著。顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到，只有2例出現(xiàn)顱內(nèi)PD。

②吉非替尼聯(lián)合化療將PFS延長(zhǎng)一倍！

該3期研究納入了350例初治的EGFR突變（大多為19/21，少數(shù)為罕見(jiàn)突變）患者，隨機(jī)接受吉非替尼聯(lián)合化療（培美曲賽+卡鉑）或吉非替尼單藥治療。

結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合化療組的ORR為75.3%，吉非替尼組的ORR為62.5%，差異顯著（P=0.01）。吉非替尼聯(lián)合化療組的中位PFS比吉非單藥延長(zhǎng)了整整一倍！為16m vs 8m。生存時(shí)間方面，吉非單藥的中位OS為17個(gè)月，聯(lián)合治療組未達(dá)到，兩組差異顯著（P＜0.01）。

兩組3級(jí)及以上的AE發(fā)生率為吉非+化療組75% vs 吉非替尼組49.4%，P＜0.001。在聯(lián)合組中有16.5%因AE而停用化療，在吉非替尼組中有1.1%因AE而停藥。

③厄洛替尼聯(lián)合雷莫盧單抗

最后介紹的是RELAY研究，該3期試驗(yàn)納入了449例EGFR突變晚期NSCLC患者，隨機(jī)接受雷莫盧單抗+厄洛替尼或安慰劑+厄洛替尼治療。

結(jié)果顯示，兩組ORR相近（76% vs 75%），DCR也雷同。不過(guò)，雷莫盧單抗+厄洛替尼成功延長(zhǎng)了中位DOR（18m vs 11.1m），HR為0.619。

兩組的中位PFS2（第二次的PFS）都未達(dá)到，不過(guò)HR為0.69，雷莫盧+厄洛替尼療效更好。中位OS未達(dá)到，未顯示差異。

安全性方面，雷莫盧+厄洛的3級(jí)及以上AE發(fā)生率更高，為72%，厄洛替尼組為54%。聯(lián)合組因AE而停所有治療藥發(fā)生率為13%，單藥組為11%。

三種一線聯(lián)合方案同時(shí)在本次大會(huì)上公布，到底何者療效更好？更安全？小編之后也會(huì)綜合分析目前EGFR所有一線方案大PK，待見(jiàn)分曉。

①TAK-788治療EGFR20ins后線有效率43%

大約有6%的EGFR突變患者為20插入突變（ins），今年ASCO公布了EGFR20ins+經(jīng)治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治療的研究結(jié)果。這些28例患者中有43%伴腦轉(zhuǎn)，18%用過(guò)靶向治療，61%用過(guò)PD1免疫治療。

結(jié)果顯示，總體ORR為43%，其中腦轉(zhuǎn)患者ORR為25%，無(wú)腦轉(zhuǎn)為56%?？傮wDCR為86%，腦轉(zhuǎn)患者DCR67%，無(wú)腦轉(zhuǎn)達(dá)到100%。

總體人群中位PFS為7.3個(gè)月，腦轉(zhuǎn)患者中位PFS為3.7m，無(wú)腦轉(zhuǎn)患者為8.1m。

安全性方面，3級(jí)及以上治療相關(guān)AE為40%，有25%患者因AE而調(diào)整劑量，14%因AE而停藥?？傮w安全性尚可控。

②波奇替尼數(shù)據(jù)更新，ORR達(dá)到55%

大會(huì)上也有專家報(bào)道了波奇替尼治療EGFR20ins的結(jié)果更新。在44例患者中ORR為55%，經(jīng)確認(rèn)的ORR為43%。DCR為97.72%。

①U3-1402針對(duì)HER靶點(diǎn)挽救TKI耐藥              

在57%-67%的EGFR突變患者中都發(fā)現(xiàn)到了不同水平的HER3（ERBB3）表達(dá)。對(duì)此研發(fā)了新藥U3-1402。1期臨床研究中納入了EGFR突變的晚期NSCLC患者接受U3-1402治療。這些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奧希替尼）之后疾病進(jìn)展。

結(jié)果表明，在能夠接受評(píng)估的16名患者中，所有患者的腫瘤都有減小，中位減小比例為29%，DCR達(dá)到100%！重點(diǎn)是，U3-14-2對(duì)EGFR-TKI耐藥后繼發(fā)的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有療效。

②新藥JNJ-372解決C797S、MET及20ins突變

新藥JNJ-372為EGFR及cMET雙抗。1期研究納入了108例經(jīng)治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見(jiàn)突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。

結(jié)果亮眼，在后線治療中，ORR達(dá)到了30%之高，并且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴(kuò)增，既往對(duì)奧希替尼耐藥。

③奧希替尼聯(lián)合耐昔妥珠單抗挽救耐藥

1期研究共納入了55例TKI耐藥后的EGFR突變患者，用奧希替尼+耐昔妥珠單抗治療。

結(jié)果顯示，該方案治療3代TKI進(jìn)展的總ORR為13%，其中T790M/C797S共突變患者的ORR為50%。在ASCO摘要中，對(duì)于1/2代TKI耐藥患者，該方案的ORR為29%。新聯(lián)合方案不僅有效，而且藥物也可及，有望作為T(mén)KI耐藥后目前即可運(yùn)用起來(lái)的好方法。

MET14外顯子跳躍突變?cè)贜SCLC發(fā)生率在3-4%，目前未有針對(duì)性TKI獲批。本次ASCO會(huì)上公布了Tepotinib治療MET14突變（組織或血液檢測(cè)都可接受）NSCLC的數(shù)據(jù)更新，共納入了87例患者，其中73例可評(píng)估療效。這些患者有37.9%為初治。

結(jié)果顯示，組織及血液MET14陽(yáng)性患者的ORR相似，為45.1%-54.9%之間。DCR在66%-76.5%之間。中位DOR（療效持續(xù)時(shí)間）為12.4m-17.1m。

按治療線數(shù)分層，無(wú)論是一線、二線或三線之后用tepotinib，都有不錯(cuò)的療效，從下面瀑布圖可見(jiàn)。

中位PFS為9.5m-12.2m。患者總體耐受性良好。

無(wú)論是血檢或活檢MET14突變，tepotinib都展現(xiàn)了持久的抗癌活性，并且在不同治療線數(shù)的療效都比較穩(wěn)定。

本次大會(huì)報(bào)道了Capmatinib的2期GEOMETRY mono-1研究。試驗(yàn)納入初治或經(jīng)治的MET14突變晚期NSCLC患者，分為隊(duì)列4（經(jīng)治患者）及隊(duì)列5b（初治），都用capmatinib，400mg，bid。

結(jié)果顯示，在經(jīng)治患者中的ORR為40.6%（BIRC評(píng)估），42.0%（研究者評(píng)估）。DCR為78.3%（BIRC），76.8%（研究者）。中位DOR為9.72m（BIRC），8.31m（研究者）。

初治患者的ORR更高，為67.9%（BIRC），60.7（研究者）。DCR達(dá)到了96.4%（兩者評(píng)估結(jié)果一致）。中位DOR為11.14m（BIRC），13.96（研究者）。

隊(duì)列4患者的中位PFS為5.42m/4.82m，隊(duì)列5的中位PFS為9.69m/11.14m。

此外，capamtinib的入腦效果也得到證實(shí)，顱內(nèi)ORR為54%，其中4例患者的顱內(nèi)病灶完全解決！會(huì)上也展示了其中1例73歲患者在接受capmatinib后顱內(nèi)病灶完全消失，全身療效也達(dá)到PR，療效已經(jīng)持續(xù)了15個(gè)月以上。

3-4級(jí)不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率為35.6%，因AE而減藥的發(fā)生率為11.1%，安全性可控。

總體來(lái)說(shuō)，capmatinib的全身及顱內(nèi)療效都很滿意，為MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者又添一大將。

最后給大家看一下目前MET14的靶向藥療效匯總，包括上述兩個(gè)新藥、克唑替尼（crizotinib）及國(guó)產(chǎn)新藥沃利替尼（savolitinib）。除了克唑替尼，各藥有效率都在40%以上，潛力十足。

RET融合在NSCLC發(fā)生率為1-2%。本次大會(huì)公布了RET抑制劑BLU-667治療初治或經(jīng)治RET融合晚期NSCLC患者的療效。納入的140例患者中有40%伴腦轉(zhuǎn)移。

在48例可評(píng)估療效患者中，ORR為58%，DCR達(dá)到96%。既往做過(guò)鉑類(lèi)化療患者（n=35）的ORR為60%，DCR為100%。另外，初治患者的ORR為71%（5/7）。

中位DOR未達(dá)到，還有82%患者在用BLU-667治療。

亞組分析，不管既往有無(wú)接受過(guò)PD1免疫治療，都不影響療效。在RET不同亞組（CCDC6、KIF5B及其他）中都有效。

腦轉(zhuǎn)移療效方面，顱內(nèi)ORR為78%（7/9）。2個(gè)腦轉(zhuǎn)案例展示中，1例患者腦病灶縮小了70%，另一例縮小了67%。

總體患者對(duì)該藥的耐受性良好，有7%患者因AE而停藥。

迄今仍然沒(méi)有靶向RET的新藥獲批。本次BLU-667所展現(xiàn)的數(shù)據(jù)亮眼，也支持這款新藥在明年第一季度遞交申請(qǐng)。目前，它已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

BRIGALK研究探討了布加替尼在真實(shí)世界中的后線使用療效。共分析了的91例ALK+患者，既往至少經(jīng)過(guò)2線ALK-TKI治療后進(jìn)展?；颊呒韧委熤形痪€數(shù)為3次，40.9%患者的身體情況較差（體能ECOG評(píng)分≥2），51.9%患者有≥3個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶，73%的患者有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，有8.8%患者出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移。既往最常見(jiàn)的序貫治療是克唑替尼序貫色瑞替尼，或者化療序貫克唑替尼序貫色瑞替尼，93%的患者之前接受過(guò)≥2種ALK抑制劑。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中位PFS為6.6個(gè)月。整體人群的ORR為44.2%，可評(píng)估的患者人群中ORR為50%。其中顱內(nèi)疾病控制率DCR，在總?cè)巳褐袨?4.4%，可評(píng)估患者中為73.6%。

用布加替尼后的中位OS為17.2個(gè)月，而自診斷開(kāi)始的中位OS為75.3個(gè)月。

另一項(xiàng)研究納入了20例晚期ALK+NSCLC患者，并且接受一代，二代ALK-TKI治療后疾病進(jìn)展。既往接受的中位線數(shù)為3，11例腦轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，ORR為40%，8例部分緩解，7例病情穩(wěn)定，3例疾病進(jìn)展。所有患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月，腦轉(zhuǎn)患者的中位PFS為7.8個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。

布加替尼作為2代TKI，展現(xiàn)了強(qiáng)勢(shì)的保底能力。不僅可以用于克唑耐藥后，在同等地位的阿來(lái)替尼及色瑞替尼耐藥后也有效，潛力十足。

Entrectinib一款可以口服的NTRK1/2/3、ROS1和ALK靶向藥。美國(guó)圣猶大兒童醫(yī)院的研究人員招募了29例年齡在20歲及以下，攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK變異，患有復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤的患兒入組，28名患者完成了評(píng)估?；颊邔?duì)Entrectinib耐受性良好，劑量限制毒性是肌酐升高，味覺(jué)障礙，疲勞和肺水腫。

在顱外實(shí)體瘤（n = 8）中，有6例基因融合，其中1例達(dá)到CR，5例達(dá)到PR 。

所有患者的中位治療時(shí)間為85天；不響應(yīng)治療的患者為56天；響應(yīng)者為281天。中位DOR為57天。

在CNS腫瘤（n = 6）中，所有患者均存在基因融合：1個(gè)達(dá)到CR; 3實(shí)現(xiàn)了PR; 1實(shí)現(xiàn)了未經(jīng)證實(shí)的PR；1個(gè)尚未評(píng)估。

Repotrectinib（TPX-0005）是一種抑制ROS1、TRK和ALK活性的廣譜新一代TKI。對(duì)于既往接受過(guò)ROS1抑制劑治療的ROS1+非小細(xì)胞肺癌患者，明星藥Lorlatinib（勞拉替尼）的ORR只有27%，而Repotrectinib的ORR可達(dá)到39%，如果患者既往只接受一線治療，且使用repotrectinib的劑量大于160 mg/天， ORR提高到55%；如果患者既往只接受過(guò)克唑替尼一線治療，有效率可高達(dá)57%，詳細(xì)請(qǐng)看下圖。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于未接受過(guò)TKI治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，repotrectinib達(dá)到的ORR為82%，160mg劑量達(dá)到83%！并且在顱內(nèi)有效率方面高達(dá)100%！

最后，再展示一下目前ROS1的各種TKI療效對(duì)比，Repotrectinib的療效不亞于其他TKI。

在2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)不區(qū)分癌癥種類(lèi)的廣譜靶向藥larotrectinib（拉羅替尼，Vitrakvi）用于治療NTRK基因融合的患者，也就是說(shuō)不管你是哪種類(lèi)型的癌癥，只要你有NTRK融合，就可以使用這款有效率高達(dá)81%的“治愈系”抗癌神藥！而ASCO新報(bào)道的數(shù)據(jù)表明，在NTRK突變的兒童腫瘤患者中，使用拉羅替尼療效最好，有效率可達(dá)到94%！疾病控制率100%！

TROP2在肺癌中高表達(dá)，而且與生存期較短相關(guān)，這使TROP2成為一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。DS-1062a是一種新型靶向TROP2的抗體耦聯(lián)藥物（ADC）。ASCO報(bào)道的I期臨床研究納入了39例經(jīng)治的晚期NSCLC患者，分別接受由低到高劑量的DS-1062a治療。

研究結(jié)果顯示，4mg/kg及以上劑量DS-1062a有不錯(cuò)的療效，ORR為40%，DCR為80%。

（圖片來(lái)源于肺騰助手，感謝）

59.0%患者中出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，其中91.3%（21/23）的患者 不良反應(yīng)都是1-2級(jí)。