本文原載于《國(guó)際呼吸雜志》2019年第4期
本文作者：夏丹丹 王惠宇 劉超英 許雋穎 王潤(rùn)潔
肺癌是上個(gè)世紀(jì)至今全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。肺癌通常被分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和類癌。NSCLC約占所有肺癌的80%，并進(jìn)一步歸類為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌[2]。在過(guò)去的十年中，這種純粹的形態(tài)學(xué)分類理論受到了挑戰(zhàn)，結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)，有學(xué)者認(rèn)為體細(xì)胞癌基因的改變可以進(jìn)一步分子細(xì)分這些NSCLC亞型。驅(qū)動(dòng)基因療法，即分子靶向治療，是目前治療晚期NSCLC晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的標(biāo)準(zhǔn)。
表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，深刻地改變了肺腺癌的治療前景[3,4]。近年來(lái)，針對(duì)NSCLC棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4與間變性淋巴瘤激酶融合基因(echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK)的靶向治療在客觀應(yīng)答率和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)方面產(chǎn)生了相似的結(jié)果[5,6]。既往發(fā)表的一份分析報(bào)道顯示，對(duì)接受靶向治療的患者，針對(duì)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因治療使其生存率得到顯著提高[7]。除了EGFR、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)外，還有其他一些分子異常或突變，可能通過(guò)已經(jīng)批準(zhǔn)用于其他惡性腫瘤的藥物或來(lái)治療獲益[8]。
以基因?yàn)閷?dǎo)向的合理化、個(gè)性化靶向治療，導(dǎo)致了NSCLC前所未有預(yù)后改善。從既往臨床治療結(jié)果分析，靶向治療將晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC(Ⅳ期)患者的總體生存期約提高了10～12個(gè)月[9]。然而，目前此數(shù)據(jù)來(lái)源主要集中于發(fā)生EGFR或ALK等基因單突變的NSCLC患者。相比而言，發(fā)生EGFR和EML4-ALK雙突變的情況非常少見(jiàn)。由于發(fā)病率低、樣本數(shù)量不足，關(guān)于此二者雙陽(yáng)性發(fā)生的分子機(jī)制、生物學(xué)行為、患者臨床病理特征、針對(duì)性治療方案仍需要深入探索并尋找有力的詢證依據(jù)。目前關(guān)于ALK與EGFR共存突變患者的案例與多樣本研究逐漸增多，全球此類已報(bào)道病例約有百余例，以個(gè)案報(bào)告為主。
下文將簡(jiǎn)述EGFR、EML4-ALK基因分子研究及相關(guān)靶向治療，并對(duì)現(xiàn)有ALK與EGFR雙突變NSCLC患者報(bào)道進(jìn)行綜述，探討此類患者的臨床病理特點(diǎn)、靶向治療療效與預(yù)后情況。
1 EGFR與EML4-ALK突變?cè)贜SCLC研究現(xiàn)狀
1.1 分子機(jī)制、突變亞型及其它驅(qū)動(dòng)基因
EGFR是一種屬于酪氨酸激酶Ⅰ型受體家族的跨膜糖蛋白[10]，其可與家族成員形成二聚體，改變胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)蛋白構(gòu)象，引發(fā)酪氨酸殘基的自磷酸化，形成具有酪氨酸激酶活性的受體，并活化下游MAPK、PI3K-Akt等信號(hào)通路，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移與基因轉(zhuǎn)錄。另一種驅(qū)動(dòng)基因ALK突變由日本學(xué)者Soda等[11]從l例62歲男性肺腺癌患者腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，是指棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)從染色體上斷裂成片段插入ALK基因20外顯子形成EML4-ALK融合。ALK屬于胰島素受體家族，其與EML4融合可通過(guò)激活PAS/ERK等通路等導(dǎo)致異常酪氨酸激酶的表達(dá)、引起細(xì)胞增殖過(guò)度和抑制腫瘤凋亡。在NSCLC患者中已經(jīng)確定有多種EGFR的突變亞型，其中大部分發(fā)生在18～21號(hào)外顯子中，以19外顯子缺失和21外顯子L858R位點(diǎn)突變的靶向藥物敏感亞型和以20外顯子插入、T790M位點(diǎn)突變的耐藥亞型為主[12]。因此，明確突變亞型對(duì)患者的靶向方案選擇及療效預(yù)后評(píng)估尤為重要。EML4-ALK重排亞型目前已知14種，以EML4 6/13/20等外顯子與ALK 20外顯子融合為主[6]，其敏感及耐藥亞型尚無(wú)相關(guān)大樣本研究結(jié)果報(bào)道。
目前EGFR-TKIs已被證實(shí)對(duì)EGFR陽(yáng)性NSCLC患者的客觀率應(yīng)答達(dá)70%，克唑替尼客觀應(yīng)答率則由早期的60%提高至74%[13]。而仍有20%～30%的EGFR突變患者對(duì)EGFR-TKIs無(wú)療效應(yīng)答，此類患者現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)除ALK外的相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因還包括RAS/RAF、ROS-1、C-MET、RET、HER-2、TP53、PTEN等[9]，其相關(guān)靶向藥物亦正進(jìn)行大量研究及應(yīng)用。此外，在ALK-TKIs未應(yīng)答的患者中，研究者也逐漸發(fā)現(xiàn)新的突變基因，如L1196M、K-RAS、KIT、HSP90等，另有近20%的患者在使用克唑替尼治療后產(chǎn)生獲得性耐藥的機(jī)制仍尚在探索中。
1.2 EGFR與ALK突變分布對(duì)比與交叉分析
EGFR基因在不同地區(qū)突變率有差異，歐美地區(qū)約為20%～30%，亞洲地區(qū)約40%～50%，而在亞裔、女性、非吸煙、腺癌中EGFR突變率高達(dá)70%～80%[14]。NSCLC中EML4-ALK融合重排占3%～6%，在亞洲人群中略高，主要發(fā)生于EGFR或K-RAS野生型、不嗜煙的年輕腺癌患者。從現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)分析來(lái)看，目前EML4-ALK重排和EGFR突變的NSCLC患者具有較為相似的臨床病理特征，如不嗜煙、腺癌和亞洲人群發(fā)病率偏高等。而其突變的不同人群分布之處在于，EML4-ALK突變更偏向于較為年輕的男性患者，而EGFR突變則多發(fā)生于女性[9]。
在既往的臨床治療或研究過(guò)程中，研究者們并未發(fā)現(xiàn)有EGFR與EML4-ALK突變共存的NSCLC患者，因此在ALK基因重排發(fā)現(xiàn)早期，有學(xué)者曾提出，EML4-ALK與EGFR突變可能存在相互排斥，并將目光集中于分析ALK突變/EGFR野生型的NSCLC患者[15]。目前約94%的EML4-ALK融合突變被報(bào)道發(fā)生于EGFR野生型的NSCLC中，并在EGFR、K-RAS、R2或TP53基因突變陰性患者中約占25%[16]。歐美地區(qū)中，Shaw等[17]研究報(bào)道，在不吸煙或少吸煙的EGFR野生型患者中，EML4-ALK融合基因陽(yáng)性率達(dá)33%。亞洲地區(qū)中，2017年一項(xiàng)來(lái)自印度的研究顯示EML4-ALK突變?cè)贓GFR野生型NSCLC患者中的發(fā)生率為3%[15]；國(guó)內(nèi)一項(xiàng)289例NSCLC的研究結(jié)果顯示EGFR陰性患者發(fā)生ALK重排比例為7.45%[18]?，F(xiàn)今EGFR和ALK雙突變分子機(jī)制尚未明確，關(guān)于2種基因狀態(tài)的交叉分析、臨床特征對(duì)比和更多針對(duì)二者基因的深入探索亦為亟待，其對(duì)不同基因表達(dá)的NSCLC患者、特別是雙陽(yáng)性患者選擇更為細(xì)化的個(gè)性化治療方案選擇和預(yù)后評(píng)估均有重要指導(dǎo)意義。
2 EGFR及EML4-ALK雙陽(yáng)性NSCLC分析
目前全球關(guān)于共EGFR及EML4-ALK共存突變的NSCLC已有報(bào)道超過(guò)100例[19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53]，包含國(guó)內(nèi)吳一龍教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行針對(duì)性研究的13例雙陽(yáng)性患者。筆者針對(duì)其中包含臨床病理資料或預(yù)后信息的103例進(jìn)行進(jìn)一步探討。
2.1 雙突變患者臨床病理特點(diǎn)
本文收集的103例患者的臨床病理資料：(1)性別：女50例，男33例，20例未知；(2)種族/地區(qū)：亞洲人56例，白種人(高加索人種)30例，17例未知；(3)年齡：82例患者年齡31～78歲，中位年齡62歲，21例未知；(4)吸煙史：無(wú)吸煙史者58例，有吸煙史者16例，29例未知；(5)組織學(xué)分型：腺癌83例，鱗癌1例，腺鱗癌1例，其它類型(如差分化癌)2例，未知16例；(6)突變亞型；EGFR基因以Exon19 del或Exon21 L858R為主，共72例，其余為Exon21 L861Q、Exon18 G719A等少見(jiàn)亞型；EML4-ALK突變以Variant 1(A20 E6)型居多；(7)臨床分期TNM Ⅰ～Ⅱ期8例，Ⅲ～Ⅳ期63例，未知32例(表1)。
表1 103例EGFR及EML4-ALK雙突變患者臨床病理資料
根據(jù)上述數(shù)據(jù)，可初步得知EGFR與EML4-ALK雙突變的NSCLC患者在無(wú)吸煙史(56.3%)、腺癌(80.6%)、臨床分期較晚(61.2%)的亞洲人群(54.4%)中數(shù)量較多，二者突變亞型以常見(jiàn)類型為主。
2.2 靶向治療療效及預(yù)后
目前針對(duì)EGFR突變型NSCLC的靶向治療藥物有EGFR-TKIs和ALK-TKIs。以吉非替尼、厄洛替尼為主的一代EGFR-TKIs和小分子Ⅱ型ALK-TKI克唑替尼已分別在臨床治療中為NSCLC患者延長(zhǎng)PFS至8～14個(gè)月、10～11個(gè)月[13,54]，推動(dòng)NSCLC治療取得巨大進(jìn)展。其它加入臨床試驗(yàn)的藥物還包括二代EGFR-TKI阿法替尼，針對(duì)T790M突變的三代AZD9291，2017年新上市的針對(duì)C797S突變的四代布格替尼，以及新一代ALK-TKIs色瑞替尼、阿法替尼和布格替尼等[54]。
在本文綜述的103例雙陽(yáng)性患者中，共有89例接受了以針對(duì)EGFR或ALK陽(yáng)性的EGFR-TKIs或ALK-TKIs為主的靶向治療，療效不一，其中共有63例(70.8%)患者獲得有效的病情控制或緩解。
在51例使用EGFR-TKIs(包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等)治療的患者中，共有35例(68.6%)獲得了生存獲益，療效評(píng)估為完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定，21例藥物應(yīng)答，客觀應(yīng)答率為41.2%?；颊咧形籔FS為6月，有效患者為8.5個(gè)月，最長(zhǎng)36個(gè)月。所有選用ALK-TKIs(包括克唑替尼、色瑞替尼等)治療的患者共37例，其中27例(73.0%)病情得到控制，16例藥物應(yīng)答，客觀應(yīng)答率為43.2%。患者中位PFS為4月，有效患者為8.5月，最長(zhǎng)24月。
EGFR-TKIs和ALK-TKIs均使用的患者共23例，包括22例首先使用EGFR-TKIs的患者。其中，分別有14例(60.9%)在使用EGFR-TKIs階段和15例(65.2%)在使用ALK-TKIs階段中獲益；EGFR/ALK-TKIs均有效的患者有9例(39.1%)，其中1例雙靶向治療總PFS為38月，靶向順序?yàn)橄菶GFR-TKI后ALK-TKI。
另有1例雙陽(yáng)性患者使用靶向藥物但未具體注明，截止文獻(xiàn)隨訪日期，其總體生存期為21個(gè)月且仍存活(表2)。
表2 88例明確靶向方案雙突變患者療效情況
3 小結(jié)
綜上所述，在EGFR及EML4-ALK雙突變患者中，選用EGFR-TKIs和ALK-TKIs均有一定程度的療效，使用ALK-TKIs有效應(yīng)答率偏高于EGFR-TKIs，而選用EGFR-TKIs PFS較長(zhǎng)。由于數(shù)據(jù)缺乏，雙靶向治療療效尚未表現(xiàn)出明顯獲益優(yōu)勢(shì)，且本文綜述患者多數(shù)并未首選ALK-TKIs而為EGFR-TKIs，無(wú)法明確對(duì)比。因此，在EGFR/EML4-ALK檢測(cè)均為陽(yáng)性的患者中，需要進(jìn)一步研究其分子機(jī)制，并加大樣本量對(duì)首選針對(duì)EGFR和ALK突變靶向藥物以及雙靶向治療的療效分析，探尋此類患者的治療循證依據(jù)。此外，由于目前尚無(wú)明確診療指南和專家共識(shí)，筆者仍建議雙突變的患者選用包含雙靶向藥物的綜合治療方案，以期可獲得更長(zhǎng)久的生存。
利益沖突
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
（參考文獻(xiàn)略）
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