2019年9月27日~10月1日，2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會在西班牙巴塞羅那舉行。28日，奧希替尼一線治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的總生存期（OS）數(shù)據(jù)一經(jīng)公布，便驚艷全場！
根據(jù)FLAURA試驗(yàn)的總生存期分析[1]，對于未經(jīng)過治療的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者：
吉非替尼或厄洛替尼組中位總生存期為31.8個月，而奧希替尼組長達(dá)38.6個月，比標(biāo)準(zhǔn)治療延長了6.8個月！
吉非替尼或厄洛替尼組的1年、2年和3年生存率為83%、59%和44%，而奧希替尼組分別提高到89%、74%和54%。
奧希替尼是頭一款顯著延長這類患者總生存期的藥物 [2]！
圖丨奧希替尼是頭一款顯著延長這類患者總生存期的藥物
（圖片來源：參考資料[2]）
奧希替尼不僅延長總生存期，而且還顯著改善了患者的生活質(zhì)量。FLAURA試驗(yàn)顯示[3]，對于未經(jīng)治療的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，奧希替尼治療組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為18.9個月，而吉非替尼或厄洛替尼治療組只有10.2個月。
此外，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼治療的中位PFS為15.2個月，而吉非替尼或厄洛替尼治療組為9.6個月。
從二線升級到一線，對患者來說有什么意義？
先用一代藥物，耐藥后，再用三代奧希替尼，爭取了用兩種藥的機(jī)會，患者的生存期不是應(yīng)該更長嗎？而實(shí)際情況是，一代藥物治療后，能用上奧希替尼的患者太少了。
FLAURA試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析顯示[4]，在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，一代EGFR靶向藥耐藥后，只有47%的患者接受了二線治療，接受二線治療的患者中，只有43%使用了奧希替尼。47%*43%≈20%，也就是說EGFR突變的患者，最終只有五分之一用到了奧希替尼。
圖丨一代靶向藥一線治療耐藥后使用奧希替尼的比例
（圖片來源：參考資料[3] ）
FLAURA試驗(yàn)的研究作者Suresh S. Ramalingam博士也評價說[5]，相對于其他EGFR靶向藥，奧希替尼的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下三個方面：
奧希替尼獲批一線治療的意義在于好藥應(yīng)該讓更多的患者獲益。
奧希替尼為什么耐藥？
由于對EGFR不同突變的作用不一樣，藥物的耐藥機(jī)制也不同。
根據(jù)FLAUR研究[4]和FLAURA試驗(yàn)?zāi)退帣C(jī)制的研究[6]，對于未經(jīng)過治療的EGFR突變（ex19del/L858R）的非小細(xì)胞肺癌：
一線使用一代EGFR靶向藥的耐藥機(jī)制主要是獲得性T790M突變（47%），MET擴(kuò)增（4%），以及HER2擴(kuò)增（2%）；
一線使用奧希替尼的常見耐藥機(jī)制包括MET擴(kuò)增（15%），EGFR C797S突變（7%），以及HER2擴(kuò)增、PIK3CA、RAS突變（2–7%），奧希替尼耐藥機(jī)制中沒有發(fā)現(xiàn)獲得性T790M突變；
二線使用奧希替尼的主要耐藥突變是獲得性EGFR耐藥突變C797S突變、MET和HER2擴(kuò)增，小細(xì)胞轉(zhuǎn)化等。
可見，不管奧希替尼一線還是二線治療，更常見的耐藥機(jī)制都是MET擴(kuò)增（15%）和C797S突變（7%）。
奧希替尼耐藥怎么辦？
由于奧希替尼主要的耐藥機(jī)制是MET擴(kuò)增和C797S突變，所以克服耐藥的研究也主要圍繞這兩個方面。
MET擴(kuò)增
奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑Savolitinib：
根據(jù)TATTON試驗(yàn)的兩個擴(kuò)展隊列的研究數(shù)據(jù)[7]，對于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，使用奧希替尼后出現(xiàn)MET擴(kuò)增耐藥突變，奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑Savolitinib使患者獲得臨床緩解。研究結(jié)果在2019美國癌癥研究協(xié)會年會上進(jìn)行了報道。
奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑克唑替尼：
克唑替尼這個藥大家都不陌生，這個藥物獲批用于ALK和ROS1陽性的肺癌，其實(shí)克唑替尼還可以靶向c-MET[8]。
已經(jīng)有報道顯示[9]，奧希替尼聯(lián)合克唑替尼使EGFR突變且伴有獲得性MET擴(kuò)增耐藥的患者獲得部分緩解，疾病無進(jìn)展生存較長的達(dá)6個月。
C797S突變
針對奧希替尼一線治療耐藥的試驗(yàn)正在開展
隨著奧希替尼一線治療的廣泛應(yīng)用，耐藥機(jī)制越來越明晰， 應(yīng)對策略也不斷升級。
目前，一項(xiàng)在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中研究奧希替尼一線治療耐藥的2期臨床試驗(yàn)（ORCHARD）正在開展[12]。該試驗(yàn)中的治療方案包括奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑Savolitinib，奧希替尼聯(lián)合吉非替尼，奧希替尼聯(lián)合單克隆抗體Necitumumab，卡鉑和培美曲塞聯(lián)合PD-L1藥物Durvalumab。
圖丨針對奧希替尼一線治療耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌的2期臨床試驗(yàn)
（圖片來源：參考資料[12]）
參考資料（可上下滑動查看）
[1] 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）2019年9月28日發(fā)布的《2019ESMO新聞發(fā)布：奧希替尼一線治療改善EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌的總生存期》，F(xiàn)ront-LineOsimertinib Improves Overall Survival in EGFR-Mutation Positive NSCLC [ESMO2019 Press Release]，https://www.esmo.org/Press-Office/Press-Releases/ESMO-Congress-NSCLC-cancer-osimertinib-Flaura-Ramalingam
[2]阿斯利康官網(wǎng)2019年8月9日發(fā)布的《III FLAURA試驗(yàn)顯示泰瑞沙一線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌顯著延長總生存期》，Tagrissosignificantly improves overall survival in the Phase III FLAURA trial for1st-line EGFR-mutated non-small cell lung cancer https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/tagrisso-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-1st-line-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-09082019.html
[3] 醫(yī)學(xué)資訊網(wǎng)站Targeted>于2019年8月9日發(fā)布的《FLAURA試驗(yàn)顯示奧希替尼在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中總生存期獲益》，OsimertinibBenefit Maintained in New OS Findings from FLAURA Trial in EGFR+ NSCLC，https://www.targetedonc.com/news/osimertinib-benefit-maintained-in-new-os-findings-from-flaura-trial-in-egfr-nsclc
[4] Soria JC, Ohe Y,Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi:10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1713137
[5]醫(yī)學(xué)資訊網(wǎng)站Targeted Oncology 2019年9月28日發(fā)布的《奧希替尼一線治療EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者改善患者總生存期》，OverallSurvival Improved With Frontline Osimertinib in EGFR-Positive NSCLC，fromhttps://www.targetedonc.com/conference/esmo-2019/overall-survival-improved-with-frontline-osimertinib-in-egfrpositive-nsclc
[6]S S Ramalingam, YCheng, C Zhou, et al. LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-lineosimertinib: Preliminary data from the phase III FLAURA study, Annals ofOncology, Volume 29, Issue suppl_8, October 2018, mdy424.063, https://doi.org/10.1093/annonc/mdy424.063
[7]美國癌癥研究協(xié)會官網(wǎng)2019年3月31日發(fā)布的《TATTON試驗(yàn)顯示奧希替尼加MET抑制劑Savolitinib使接受過治療的特定肺癌患者獲益》，Adding the METInhibitor Savolitinib to Osimertinib was Beneficial for Certain Pretreated LungCancer Patients in TATTON Trial，https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1294
[8]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/202570s028lbl.pdf
[9]Deng L, KiedrowskiLA, Ravera E, et al. Response to Dual Crizotinib and Osimertinib Treatment in aLung Cancer Patient with MET Amplification Detected by Liquid Biopsy WhoAcquired Secondary Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibition. J ThoracOncol. 2018 Sep;13(9):e169-e172. doi: 10.1016/j.jtho.2018.04.007. PubMed PMID:30166014.https://www.jto.org/article/S1556-0864(18)30532-X/pdf
[10]Rangachari D, ToC, Shpilsky JE, et al. EGFR-Mutated Lung Cancers Resistant to Osimertinibthrough EGFR C797S Respond to First-Generation Reversible EGFR Inhibitors butEventually Acquire EGFR T790M/C797S in Preclinical Models and Clinical Samples.J Thorac Oncol. 2019 Aug 1. pii:S1556-0864(19)30599-4. doi:10.1016/j.jtho.2019.07.016.
[11] Eric B. Haura,Byoung Chul Cho, Jong Seok Lee, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMetbispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Journal of Clinical Oncology 2019 37:15_suppl, 9009-9009
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9009
[12]美國臨床試驗(yàn)官網(wǎng)發(fā)布的《在奧希替尼一線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，根據(jù)生物標(biāo)記物進(jìn)行治療的2期試驗(yàn)》，A Biomarker-directedPhase 2 Platform Study in Patients With Advanced Non-Small Lung Cancer WhoseDisease Has Progressed>，fromhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03944772
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