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腫瘤全程治療中，除了急性進(jìn)展時(shí)可通過(guò)強(qiáng)攻足劑量用藥來(lái)穩(wěn)住病勢(shì)，在平緩期如何利用合理的手段來(lái)長(zhǎng)期維持病情不進(jìn)展、甚至緩慢蠶食體內(nèi)殘余腫瘤細(xì)胞來(lái)達(dá)到“既病防變”，其實(shí)也非常關(guān)鍵。這種長(zhǎng)時(shí)間用藥的“維持鞏固”理念，更能把腫瘤發(fā)展趨勢(shì)及治療布局轉(zhuǎn)化成慢性病管理，是大家共同努力的目標(biāo)。

正因如此，最新版的肺癌NCCN指南也強(qiáng)化了維持鞏固的推薦，將擁有長(zhǎng)效低毒特性的免疫藥物PD1/PDL1作為長(zhǎng)期維持使用推薦，適用人群非常廣，涵蓋晚期及III期肺癌患者。

新版的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）指南上新增了免疫藥物維持治療的推薦。

對(duì)于一線方案使用PD1/PDL1等免疫治療的患者（包括聯(lián)合化療或單用），在完成常規(guī)4-6個(gè)周期的治療達(dá)到疾病穩(wěn)定（CR/PR/SD）后，患者應(yīng)該繼續(xù)使用該免疫藥物維持2年。

如果患者是在二線使用免疫治療，維持治療時(shí)間應(yīng)該直到疾病進(jìn)展。

免疫維持治療的更新也是基于近幾年P(guān)D1/PDL1/CTLA4等藥物在臨床試驗(yàn)中的使用設(shè)計(jì)。涉及免疫治療的研究中，在標(biāo)準(zhǔn)治療的4-6個(gè)周期后，多數(shù)情況下還會(huì)降免疫使用周期延長(zhǎng)，一般維持治療時(shí)間為1-2年。比如國(guó)內(nèi)獲批的肺癌免疫適應(yīng)癥，K藥聯(lián)合化療一線治療晚期肺癌的407研究中。在進(jìn)行了PD1單抗K藥（pembrolizumab）+化療4周期治療后，并沒有結(jié)束，而是繼續(xù)使用K藥單藥維持治療了35個(gè)周期。

這種治療設(shè)計(jì)可以明顯增效，相比化療組，K+化療組的中位OS（總生存期）延長(zhǎng)了4.6個(gè)月（15.9 vs 11.3個(gè)月，P＜0.001），中位PFS也有提升（6.4 vs 4.8個(gè)月，P＜0.001）。

除了晚期，維持鞏固理念在局部晚期（III期）NSCLC很早就已經(jīng)寫在了指南上。對(duì)于不可手術(shù)切除的III期NSCLC患者，同步放化療后，指南推薦使用PDL1單抗“I”藥（德瓦魯單抗，IMFINZI）進(jìn)行鞏固治療。這也是指南上對(duì)III期肺癌的唯一免疫鞏固治療方案。本次指南對(duì)該方案進(jìn)行了調(diào)整。

①鞏固治療新增腳注：使用 “I”藥?kù)柟讨委煹幕颊撸粑丛诜暖煏r(shí)接受全劑量化療，則不建議再額外進(jìn)行2個(gè)周期的化療?！癐”藥的使用劑量為10mg/kg，2周1次，持續(xù)治療1年。

②移除了順鉑100mg/m2（第1和29天）；長(zhǎng)春堿5mg/m2/周x5周；同步胸部放療。

這種用法也基于全球PACIFIC研究結(jié)果。這項(xiàng)研究針對(duì)的是III期中不可手術(shù)切除的患者，在同步放化療后，緊跟上 “I”藥?kù)柟讨委?年，相比安慰劑。“I”藥組的OS具有明顯延長(zhǎng)，3年生存率已經(jīng)達(dá)到了史上最高的57%。這項(xiàng)結(jié)果為III期失去手術(shù)機(jī)會(huì)患者提供另一“治愈”機(jī)會(huì)以及長(zhǎng)生存用藥方案。

維持鞏固的理念非常重要，以下展示兩個(gè)真實(shí)案例給大家見識(shí)一番。

患者68歲老年女性，具有長(zhǎng)期吸煙史，因體檢胸部X片發(fā)現(xiàn)左下肺腫塊就診。入院后進(jìn)一步CT檢查發(fā)現(xiàn)左下肺4cm的腫塊占位，氣管周以及隆突下淋巴結(jié)腫塊。進(jìn)行全身PET-CT檢查顯示確認(rèn)左下肺塊和縱膈疾病，胸外無(wú)其他轉(zhuǎn)移病灶。腦MRI顯示無(wú)腦轉(zhuǎn)移。綜上檢查結(jié)果，最終臨床診斷為不可手術(shù)切除的IIIA期肺腺癌。

經(jīng)過(guò)討論，醫(yī)生最終為患者制定了誘導(dǎo)化療+同步放化的治療方案。患者首先接受順鉑聯(lián)合培美曲塞的誘導(dǎo)化療，隨后開始同步放化療，具體是順鉑/培美曲塞聯(lián)合放療。治療結(jié)束1個(gè)月后進(jìn)行CT復(fù)查，結(jié)果顯示左肺病灶及縱膈淋巴結(jié)均有部分緩解，療效評(píng)價(jià)為PR，沒有新發(fā)病灶，且沒有臨床肺炎。

患者在同步放化療后病灶并沒有完全消退，后續(xù)使用了“I”藥1年時(shí)間，病灶在治療期間持續(xù)縮小。也是很好地證實(shí)了PACIFIC式免疫鞏固的意義！

一68歲男性吸煙患者，于2018年確診為局部晚期（III期）鱗狀NSCLC。由于患者縱膈淋巴結(jié)浸潤(rùn)，無(wú)法手術(shù)，故用同步放化療治療（60Gy+依托泊苷+順鉑）4周后，用I藥?kù)柟讨委煟?個(gè)月后出現(xiàn)完全緩解CR。

為何PACIFIC能取得成功？對(duì)于III期肺癌患者，為了讓患者能有更好的耐受性，同步放化療中的藥物劑量和方案是做了減量的調(diào)整，這也是造成復(fù)發(fā)的隱患所在。因此在放化療后再給予另一種低毒藥物的治療十分有必要。就如以上兩個(gè)案例所見，不僅可以在保證安全性情況下做到進(jìn)一步的縮小腫瘤作用，甚至還能達(dá)到“治愈”。所以，“I”藥的搭配并非只是點(diǎn)睛之筆，而更像是雪中送炭。

免疫藥物作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)的放化療或靶向。PD1/PDL1能打破了腫瘤環(huán)境中的對(duì)T細(xì)胞的活性抑制，扭轉(zhuǎn)了體內(nèi)免疫的方向盤，達(dá)到長(zhǎng)期的抗腫瘤作用。因此，對(duì)于PD1/PDL1治療起效的患者，長(zhǎng)遠(yuǎn)生存成為免疫的特色。而同時(shí)低毒屬性也是免疫能夠作為長(zhǎng)期鞏固治療患者能否耐受的重要基礎(chǔ)。比如PD1單抗O藥在NSCLC的二線治療中，5年生存率相比化療提高了5倍（13.4% vs2.6%），并且PD1后疾病緩解的患者中有近三分一（32.2%）在五年時(shí)仍持續(xù)應(yīng)答（化療組5年DOR率為0%）。

有研究顯示，放療或化療可增敏后續(xù)的免疫治療，因此在常規(guī)治療結(jié)束后加上免疫鞏固也是個(gè)策略。就拿放療來(lái)說(shuō)，放療可以通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)表型（如腫瘤相關(guān)抗原TAAs、MHC-I基因等，具體較復(fù)雜，可看下圖簡(jiǎn)單理解），增強(qiáng)其對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的敏感性，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)，從而與免疫治療起到協(xié)同作用。這也許是放化序貫免疫的理論基礎(chǔ)。而多項(xiàng)研究也證實(shí)，放療可誘導(dǎo)出隔山打牛的遠(yuǎn)端治療效應(yīng)，使用PD1/PDL1時(shí)可以得到更好的體現(xiàn)和放大。

要把腫瘤活成慢性病，維持鞏固治療是很好的方法之一。腫瘤治療已步入免疫時(shí)代，治療理念已在逐步更新，就讓這款新武器帶領(lǐng)癌癥患者走向長(zhǎng)生存之道吧。