在患癌的病人體內(nèi)，腫瘤的發(fā)展就像一直向下滾動且在變大的雪球，時刻危害著患者的健康，并最終將他們推下深淵。一直以來，癌癥領(lǐng)域的科學(xué)家和醫(yī)生一直在試圖控制或者清除病人體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)的腫瘤，進而拯救病人。不過近20多年來，一個新領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)正在幫助及時檢測出早期或未形成腫瘤的癌細胞，將罪惡的種子扼殺在搖籃之中，還能幫助更精確地治療癌癥。不過這必然離不開在該領(lǐng)域發(fā)展早期，很多年輕科學(xué)家努力實現(xiàn)了“從0到1”的原始創(chuàng)新，而其中也不乏中國科學(xué)家的身影。盡早篩查
2010年，法國科學(xué)家Catherine Alix-Panabieeres和德國科學(xué)家的Klaus Pantel共同提出“液體活檢”的概念，通過檢測血液中是否存在轉(zhuǎn)移的癌細胞，判斷患者接受腫瘤切除手術(shù)后，腫瘤的復(fù)發(fā)情況。當(dāng)癌細胞轉(zhuǎn)移到血液中，也預(yù)示著它們一段時期后，可能會復(fù)發(fā)，變成惡性腫瘤。而了解血液中是否有癌細胞，就能幫助醫(yī)生做出更佳的治療決策。隨著該技術(shù)的進一步發(fā)展，科學(xué)家開始進基于癌細胞死亡后釋放到血液中的DNA片段（也稱為ctDNA）來檢測癌癥。2017年，澳門科技大學(xué)的張康教授等人在《自然·材料》上發(fā)文，他們表示基于血液中循環(huán)的癌癥DNA的甲基化情況，開發(fā)出了一種高特異性、高靈敏度的方法能診斷肝細胞癌，以及評估患者癌癥的預(yù)后情況。相比于傳統(tǒng)的癌癥檢測方法，這項技術(shù)的優(yōu)勢十分明顯，例如采樣方便，只需要抽取血液，能很方便地實時跟蹤患者的情況。最重要的是，它能幫助診斷出處于早期的癌癥，而這一時期也最有可能完全消除癌癥。今年9月，液體活檢技術(shù)又有了新的突破。以色列的科學(xué)家在《自然·生物技術(shù)》上發(fā)文，表示他們改進了已有的液體活檢技術(shù)，實現(xiàn)了利用少量的血液來準(zhǔn)確檢測結(jié)直腸癌，準(zhǔn)確率高達92%。液體活檢技術(shù)的快速發(fā)展，離不開一個關(guān)鍵的推動因素：科學(xué)家對表觀遺傳學(xué)的認知不斷加深。表觀遺傳學(xué)研究的是，人的基因在表達過程中關(guān)鍵的調(diào)控過程，而其中DNA甲基化是目前研究最為充分的表觀遺傳調(diào)控機制。DNA甲基化指的是，細胞會在一些基因的堿基上添加甲基（-CH3），來調(diào)控基因的表達，通常是抑制基因表達。相比于正常的細胞，癌細胞對生存的需求會更強烈，因此在細胞癌變早期，會關(guān)閉對生存不利的基因，表達更多對自己有益的基因。近年來，有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，大部分癌細胞中都有大量DNA甲基化的情況，而通過液體活檢檢測DNA甲基化，就能檢測出處于更早階段的癌細胞。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)，中國已經(jīng)成為了名副其實的“癌癥大國”，2020年中國新發(fā)癌癥病例457萬例，其中肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、肝癌，這5種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的近60%。而由此可見，對這些癌癥的早期篩查在中國具有極大的需求，幫助人們在有癥狀之前檢查出癌癥，無疑能極大地降低治療成本和醫(yī)療負擔(dān)，據(jù)悉在未來10年，癌癥早期篩查或有可能達到萬億元的規(guī)模。DNA甲基化和癌癥治療
雖然早在1983年，科學(xué)家就首次發(fā)現(xiàn)人類癌癥中存在DNA甲基化。不過，從人類詳細了解DNA甲基化在癌癥中的作用，以及利用這些基礎(chǔ)研究來更好地診斷、治療癌癥，也經(jīng)歷數(shù)十年的發(fā)展。進入21世紀(jì)后，科學(xué)家在癌癥和DNA甲基化的認知上已有了很大的突破，而其中有很多中國科學(xué)家做出了重要的貢獻。2021年“科學(xué)探索獎”生命科學(xué)領(lǐng)域獲獎人、復(fù)旦大學(xué)教授徐彥輝在博士后期間，曾師從施一公進行結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。在復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院任職后，他領(lǐng)導(dǎo)的實驗室開始將結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的技術(shù)和方法，應(yīng)用于表觀遺傳學(xué)調(diào)控和腫瘤研究中。2015年，他們在一篇發(fā)表于《自然·通訊》的研究中，揭示了一種關(guān)鍵的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶——DNMT1，能在基因的堿基上添加甲基促使DNA甲基化，在2種惡性胰腺癌癥的發(fā)展中具有不同作用。此前有研究發(fā)現(xiàn)，DNMT1的失調(diào)和胰腺細胞癌、導(dǎo)管癌的發(fā)展，有很大的關(guān)聯(lián)。在此基礎(chǔ)上，徐彥輝等人發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致的兩種癌癥的癌細胞系，其實有很大差異。胰腺細胞癌擴張時，DNMT1的數(shù)量會降低，變得更不穩(wěn)定，容易被降解，而胰腺導(dǎo)管癌快速發(fā)展時，DNMT1的數(shù)量會增加，有利于在特定基因中添加甲基。他們進一步發(fā)現(xiàn)調(diào)控DNMT1穩(wěn)定性的關(guān)鍵機制，證實了一種抑制劑，能讓DNMT1變得不穩(wěn)定，在胰腺導(dǎo)管癌的治療中能發(fā)揮重要作用。實際上，類似的抑制劑在臨床中已經(jīng)有了很多的治療應(yīng)用，而這一研究無疑能促進更好地治療不同類型的胰腺癌。胰腺癌是消化道中一種常見的惡性癌癥，有“癌癥之王”之稱，預(yù)后極差，5年生存率不到9%，在中國2020年新發(fā)癌癥病例中有12萬人患有胰腺癌，占比為2.7%。據(jù)今年早期《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇綜述，宮頸癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌的一些篩查方法，已經(jīng)使得這些癌癥現(xiàn)在在晚期診斷的頻率低于沒有經(jīng)過特定篩查的癌癥。不過對于食管癌、胰腺癌和卵巢癌等，早期篩查中還存在一些關(guān)鍵的挑戰(zhàn)，例如還需要充分了解早期癌癥的生物學(xué)，確定患癌風(fēng)險和尋找檢測的生物標(biāo)志物。而這些都有賴于科學(xué)家在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，進行更深入的探索。新的癌癥治療方式
而這些基礎(chǔ)研究也將進一步促進癌癥治療。一些中國科學(xué)家正在開發(fā)更好的癌癥治療藥物。在一項研究中，北京大學(xué)化學(xué)生物學(xué)教授雷曉光的研究團隊對30多萬個小分子物質(zhì)進行篩查，找到了3個能解除被DNA甲基化抑制的基因的小分子。這些小分子能重新激活被抑制的基因，激活癌細胞體內(nèi)凋亡的信號通路。不僅如此，他們還基于其中一個化合物的結(jié)構(gòu)，合成了更多有相似結(jié)構(gòu)、但效果更強的化合物。而雷曉光在藥用化合物挖掘中的重要貢獻，除了獲得政府機構(gòu)的認可，也得到了公益獎項的支持，獲得了2022年度“科學(xué)探索獎”。此外，隨著新興生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些科學(xué)家也看到了新的、精確治療癌癥的契機。美國科學(xué)院院士、南方科技大學(xué)教授朱健康一直對存在于植物中的DNA甲基化調(diào)控充滿了興趣，他將被甲基化修飾的堿基——5-甲基胞嘧啶（5-mC）稱為第5種堿基。他們通過研究發(fā)現(xiàn)在植物體內(nèi)存在一種特定的機制，能將5-mC替換為正常的胞嘧啶， 而這個過程與一種能特異性去除甲基化的酶ROS1密切相關(guān)。相比于人、動物體內(nèi)具有相同作用的酶，這種酶去除DNA甲基化的效率更高效。 圖片來源：第二屆“青年科學(xué)家502論壇”
而這種酶在將來或能幫助更有效地治療癌癥。在人類的癌癥中，DNA甲基化程度高是比較常見的現(xiàn)象。而朱健康等人發(fā)現(xiàn)，如果能借助一些傳遞系統(tǒng)，將基因編輯系統(tǒng)和這種酶同時傳遞到人體內(nèi)，那么就能定向找到癌細胞中的特定序列，去除其上的甲基化，讓基因功能恢復(fù)正常。朱健康說：“目前已有一部分研究證實了這種方法的可行性，但想要讓這種方法真正能進入臨床治療，還有賴于更多年輕科學(xué)家的努力?！?/span>11月27日，在由南方科技大學(xué)、騰訊公司共同主辦的第二屆“青年科學(xué)家502論壇”上，朱健康分享了“DNA甲基化”在植物生長、人類癌癥治療中的神奇作用。除此之外，他還分享目前一些更為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，表示撥慢“DNA甲基化時鐘”，有可能延緩衰老，健康長壽。基礎(chǔ)研究的力量
目前，科學(xué)家們已經(jīng)逐漸認識到表觀遺傳學(xué)中的DNA甲基化，在人類整個生長、發(fā)育、衰老以及更多疾病的發(fā)展過程中，都有至關(guān)重要的作用。中科院生物物理研究院的朱冰教授長期從事DNA甲基化研究，發(fā)現(xiàn)了DNA甲基化中的動態(tài)調(diào)控在卵母細胞成熟，以及細胞記憶形成中的重要作用。而2021年“科學(xué)探索獎”生命科學(xué)領(lǐng)域另一位獲獎?wù)?、北京大學(xué)教授湯富酬率先在國際上系統(tǒng)發(fā)展了單細胞功能基因組學(xué)研究體系，系統(tǒng)地揭示了人類早期胚胎中DNA去甲基化過程的異質(zhì)性，以及其他的表觀遺傳學(xué)關(guān)鍵特征，為人們提供了一個全面分析人類早期胚胎表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的視角。這些基礎(chǔ)性研究正在幫助人們更好地認識自身、甚至更多生命形成，以及疾病出現(xiàn)的復(fù)雜性。近一個世紀(jì)前，當(dāng)“表觀遺傳學(xué)”一詞首次出現(xiàn)時，科學(xué)家、臨床醫(yī)師等人還在基因的黑暗縫隙中摸索，試圖找到基因的功能改變可能不僅是因為序列改變的線索。如今，表觀遺傳學(xué)正在幫助人們理解生物的生長、發(fā)育和疾病形成的生物學(xué)機制，以及開發(fā)治療癌癥以及更多疾病的創(chuàng)新療法。徐彥輝說，“我們從事基礎(chǔ)研究來講，大家都很清楚的、也很認可的一種情況。就是說，基礎(chǔ)研究的任何一小步，你很難說對社會、民眾以及這個國家的經(jīng)濟造成直接的影響。但是一旦各個方面的基礎(chǔ)都向前推動，就會造成可能是潛移默化的，或者是在某種情況下達到一種質(zhì)變的情況，就會造成實際上的一種社會的進步和推動?！?/span>當(dāng)然，不僅僅是表觀遺傳學(xué)研究，在目前前沿的一些極具挑戰(zhàn)性的科學(xué)難題上，例如2022年度“十大基礎(chǔ)研究關(guān)鍵詞”（高能宇宙線起源、室溫超導(dǎo)、新材料創(chuàng)制、新型RNA療法、類腦智能和腦機接口等等）中所涉及的、各種基礎(chǔ)的科學(xué)難題，也需要現(xiàn)今更多年輕科學(xué)家們的積極探索，跨學(xué)科、跨領(lǐng)域交流，以及具有探索科學(xué)“無人區(qū)”的壯志雄心。 圖片來源：第二屆“青年科學(xué)家502論壇”
而“青年科學(xué)家502論壇”通過為“科學(xué)探索獎”獲獎人提供一個高水平、跨學(xué)科的學(xué)術(shù)交流平臺，讓他們作為中國優(yōu)秀青年科學(xué)家的樣本。通過研究他們的成長規(guī)律與創(chuàng)新機制，亦或能為高水平科技人才的培育貢獻一些可借鑒的經(jīng)驗。不過，想要培養(yǎng)出大量拔尖的創(chuàng)新人才，自然離不開政府的政策支持與資金支持。也只有教育界與社會各界形成合力，才能共同破解縈繞在科學(xué)教育領(lǐng)域的“錢學(xué)森之問”。備注：本文由科學(xué)探索獎項目提供，內(nèi)容僅代表科學(xué)探索獎觀點。凡本公眾號轉(zhuǎn)載、引用的文章、圖片、音頻、視頻文件等資料的版權(quán)歸版權(quán)所有人所有，如因此產(chǎn)生相關(guān)后果，將由版權(quán)所有人、原始發(fā)布者和內(nèi)容提供者承擔(dān)，如有侵權(quán)請盡快聯(lián)系刪除。
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