今天，癌癥免疫治療再次迎來重大突破！
著名華人科學(xué)家陳列平教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤能通過一條全新的通路抑制免疫系統(tǒng)，完成免疫逃逸。腫瘤偷偷踩住了免疫系統(tǒng)另一個(gè)剎車，而這種現(xiàn)象在多種癌癥中都存在。
這個(gè)發(fā)現(xiàn)或許可以解釋現(xiàn)有免疫療法在很多患者中無法發(fā)揮作用的原因。更重要的是，對(duì)于腫瘤新型免疫逃脫機(jī)制的解析，將幫助我們攻克更多類型的癌癥，使越來越多更多的患者受益！這項(xiàng)成果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上[1]。
在腫瘤免疫領(lǐng)域深耕數(shù)十年，陳教授深知免疫治療還存在很多問題沒有解決。
“只有25%-30%的腫瘤采用PD-1/PD-L1通路來抑制免疫反應(yīng)，而其他腫瘤用了另外的分子通路或機(jī)理來逃脫免疫反應(yīng)的攻擊，對(duì)于這些機(jī)理我們知之甚少。”陳列平教授說道[2]。
而他的團(tuán)隊(duì)也正朝這個(gè)方向努力，尋找PD-1-PD-L1等通路之外的免疫逃逸機(jī)制。
陳教授將目光鎖定在T細(xì)胞的一個(gè)免疫檢查點(diǎn)受體——LAG-3（淋巴細(xì)胞活化基因3）上。這個(gè)LAG-3受體是免疫細(xì)胞的另一個(gè)“剎車”分子，它能抑制T細(xì)胞的增殖、活化和效應(yīng)功能，維持體內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)[3]。
但是，目前人們還不確定LAG-3的主要配體是什么，也就是說還不知道這個(gè)剎車是誰踩的。我們需要找到這個(gè)配體，因?yàn)樗赡艹蔀槟[瘤的幫兇。
但是要找到這個(gè)潛在的幫兇可不容易。
工欲善其事，必先利其器。
陳列平團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一個(gè)基于基因組的受體篩選平臺(tái)——GSRA[4]，來尋找“幫兇”的蹤跡。
這個(gè)GSRA技術(shù)的原理，是將人類的分泌蛋白加上一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，使其能在細(xì)胞表面中表達(dá)，而所要尋找的配體也隱藏在其中。若配體能與帶有抗體標(biāo)簽的LAG-3受體相互作用，就能通過抗體引起熒光變化，而這種變化能用激光掃描儀檢測(cè)到。
通過這個(gè)技術(shù)平臺(tái)，陳教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)叫FGL1的蛋白與LAG-3受體結(jié)合很緊密。
隨后，研究人員對(duì)這個(gè)FGL1蛋白的功能進(jìn)行了檢測(cè)。
當(dāng)用FGL1蛋白去結(jié)合T細(xì)胞表面的LAG-3受體，確實(shí)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的增殖受到了抑制，免疫活性也受到了影響。
不過，F(xiàn)GL1蛋白畢竟是機(jī)體自身表達(dá)的蛋白[5]，它在機(jī)體內(nèi)是有其作用的。
當(dāng)科研人員將在小鼠中將FGL1基因敲除時(shí)，發(fā)現(xiàn)在這些小鼠在老年時(shí)發(fā)生了自發(fā)性皮炎，這是一種自身免疫疾病。這表明FGL1蛋白在機(jī)體中是發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的，維持老年的免疫穩(wěn)態(tài)。
但是，FGL1蛋白的這種免疫抑制功能是否會(huì)被腫瘤利用呢？
在LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植腫瘤后，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)明顯受到了抑制。這說明FGL1- LAG-3通路確實(shí)在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮了作用。
當(dāng)用單抗抑制腫瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白時(shí)，也能起到抑制腫瘤的效果。而將T細(xì)胞消除后，這種抑制就不存在了。
這進(jìn)一步證明了腫瘤能通過FGL1蛋白激活T細(xì)胞的LAG-3受體，抑制T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。而這一過程是獨(dú)立于已知的免疫逃逸機(jī)制（如PD-1-PD-L1等）的，這是一條全新的免疫逃逸機(jī)制。
當(dāng)然，以上實(shí)驗(yàn)都是在小鼠體內(nèi)進(jìn)行的，那在人體內(nèi)是否也如此呢？
其實(shí)正常情況下，F(xiàn)GL1蛋白的表達(dá)是被局限于正常的肝臟和胰腺組織中。
但是當(dāng)研究人員查詢腫瘤相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)很多實(shí)體瘤中，包括肺癌、前列腺癌、黑素瘤、結(jié)腸直腸癌以及乳腺癌，都出現(xiàn)表達(dá)明顯上調(diào)的現(xiàn)象，而在肺癌中的比例最高。
隨后，他們也通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)在很多人類腫瘤組織中，F(xiàn)GL1蛋白的表達(dá)確實(shí)是上調(diào)的，尤其是非小細(xì)胞肺癌。
既然FGL1- LAG-3免疫抑制通路是獨(dú)立于PD-1-PD-L1通路的，這暗示在FGL1- LAG-3被激活的腫瘤中，僅僅抑制PD-1-PD-L1通路可能是不夠的。
事實(shí)上，當(dāng)研究者檢測(cè)了接受PD-(L)1抑制劑治療的患者（包括非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤）血清中FGL1蛋白的含量時(shí)， 發(fā)現(xiàn)FGL1蛋白水平高的患者治療效果更差，生存期更短。這表明FGL1蛋白水平或許可以作為預(yù)測(cè)PD-(L)1抑制劑治療效果的生物標(biāo)志物。
更重要的在于這可能預(yù)示著一種新的抗癌策略。將這兩條通路同時(shí)抑制，或許可以彌補(bǔ)PD-(L)1抑制劑治療效果不佳的缺陷。
在小鼠中的實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。
當(dāng)研究人員將腫瘤小鼠的這兩條通路同時(shí)抑制時(shí)，發(fā)現(xiàn)治療效果要明顯好于只抑制其中一條。聯(lián)合治療的小鼠生存期更長(zhǎng)，腫瘤負(fù)荷更少。
聯(lián)合治療的效果是最好的
當(dāng)然，在人體中的效果還是要看最終臨床試驗(yàn)的結(jié)果。但是從現(xiàn)有的證據(jù)看，潛力是非常大的，這也讓我們充滿期待。
陳列平教授在這個(gè)發(fā)現(xiàn)為免疫療法補(bǔ)充一塊重要的拼圖，或許可以解決現(xiàn)在PD-(L)1抑制劑療效不足的問題，使得免疫治療更加完善，讓更多的患者受益！
編輯神叨叨
話說免疫系統(tǒng)的剎車還真多啊，老讓壞蛋亂踩。不過總算發(fā)現(xiàn)了隱患，堵住缺口，腫瘤是不是插翅難逃了呢？想了解最新醫(yī)學(xué)的進(jìn)展嗎？都在這個(gè)小程序里~
參考文獻(xiàn)：
[1] Jun Wang et al., (2018), Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3, Cell, DOI:10.1016/j.cell.2018.11.010
[2]http://m.zhishifenzi.com/depth/depth/3132.html
[3] Andrews, L.P., Marciscano, A.E., Drake, C.G., and Vignali, D.A. (2017). LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target. Immunol. Rev. 276, 80–96
[4] Yao, S., Zhu, Y., Zhu, G., Augustine, M., Zheng, L., Goode, D.J., Broadwater, M., Ruff, W., Flies, S., Xu, H., et al. (2011). B7-h2 is a costimulatory ligand for CD28 in human. Immunity 34, 729–740
[5] Yamamoto, T., Gotoh, M., Sasaki, H., Terada, M., Kitajima, M., and Hirohashi, S. (1993). Molecular cloning and initial characterization of a novel fibrinogenrelated gene, HFREP-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 193, 681–687
本文作者 | 低溫藝術(shù)家
聯(lián)系客服
