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1921年，德國(guó)著名醫(yī)學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者瓦爾堡（Otto Warburg）觀察到，雖然癌細(xì)胞的生長(zhǎng)非常迅速，但它們從葡萄糖中獲取能量的方式卻奇怪的低效，它們不像普通細(xì)胞那樣用氧氣來(lái)“燃燒”葡萄糖，而是像酵母一樣讓葡萄糖發(fā)酵。這個(gè)不依賴氧氣的過(guò)程發(fā)生得很快，但葡萄糖中的大部分能量卻無(wú)法得到充分利用。

這個(gè)生物化學(xué)領(lǐng)域中的現(xiàn)象被稱為瓦爾堡效應(yīng)。為什么大量消耗葡萄糖的癌細(xì)胞卻不能高效產(chǎn)能？這個(gè)問(wèn)題讓瓦爾堡感到疑惑，也困擾了后來(lái)100年間的許多科學(xué)家。

現(xiàn)在，一項(xiàng)新的研究或許終于為這個(gè)謎題找到了最佳解答。由美國(guó)的紀(jì)念斯隆-凱特癌癥中心（MSK）的免疫學(xué)家李銘（Ming Li）教授所領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，在進(jìn)行了大量基因和生化實(shí)驗(yàn)后，為這個(gè)問(wèn)題提供了一個(gè)新的答案。研究結(jié)果發(fā)表在了1月21日的《科學(xué)》雜志上。

瓦爾堡效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)家知道，癌細(xì)胞是以一種獨(dú)特的方式在代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的。然而100年過(guò)去了，他們?nèi)圆幻靼灼渲械脑颉?/span>在這100年間，科學(xué)家提出過(guò)各種各樣的假說(shuō)來(lái)試圖解釋這種效應(yīng)。所有的這些假說(shuō)最終都沒(méi)能經(jīng)受住時(shí)間的考驗(yàn)，比如有人提出，癌細(xì)胞含有具有缺陷的線粒體，當(dāng)有細(xì)胞的“能量工廠”之稱的線粒體存在缺陷，就可能導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行可控的葡萄糖“燃燒”。然而這種說(shuō)法在后來(lái)被證實(shí)是不正確的，癌細(xì)胞有著運(yùn)作正常的線粒體。

在2016年的一項(xiàng)研究中，同樣來(lái)自MSK的研究人員提出了一個(gè)新的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為正常細(xì)胞在沒(méi)有適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)信號(hào)的情況下，是不會(huì)代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的；而癌癥細(xì)胞卻能自主代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。由此看來(lái)，新陳代謝類型的改變，可能是癌細(xì)胞之所以能迅速生長(zhǎng)和繁殖的關(guān)鍵。

在新研究中，李銘教授和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，瓦爾堡代謝與細(xì)胞中的一種酶的活性有關(guān)，這種酶名為磷酸肌醇3-激酶（PI3K）。在此之前，沒(méi)有人意識(shí)到這二者之間的這種關(guān)聯(lián)。

PI3K是一種關(guān)鍵的信號(hào)分子（指用來(lái)在細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的分子）。李銘教授在一個(gè)采訪中介紹說(shuō)：“它幾乎發(fā)揮著像細(xì)胞代謝的總司令一樣的作用。細(xì)胞中的大多數(shù)需要消耗大量能量的細(xì)胞事件，比如細(xì)胞分裂，都只有在PI3K發(fā)出信號(hào)后才發(fā)生?！?/span>

他們發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)胞從正常代謝類型轉(zhuǎn)向瓦爾堡代謝，PI3K的活性會(huì)增加，而這反過(guò)來(lái)讓細(xì)胞仿佛接收到了更強(qiáng)的分裂指令，這就仿佛是給下達(dá)指令的總司令配備了一個(gè)擴(kuò)音器。

為了深入研究這一效應(yīng)，研究人員沒(méi)有直接使用癌細(xì)胞來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)，而是轉(zhuǎn)向另一種同樣依賴于瓦爾堡代謝類型為活動(dòng)供能的快速生長(zhǎng)細(xì)胞——免疫細(xì)胞。

當(dāng)免疫系統(tǒng)察覺(jué)到感染的存在時(shí)，一種T細(xì)胞也會(huì)從典型的使用氧氣來(lái)燃燒的新陳代謝形式，轉(zhuǎn)變?yōu)橥郀柋ごx。他們發(fā)現(xiàn)，開(kāi)啟了這種關(guān)鍵的代謝轉(zhuǎn)變的，是一種被稱為乳酸脫氫酶A (LDHA）的代謝酶，這種酶能對(duì)PI3K的信號(hào)作出響應(yīng)。反過(guò)來(lái)，LDHA會(huì)受到細(xì)胞內(nèi)的PI3K的活性的調(diào)節(jié)。

出現(xiàn)這種代謝形式上的轉(zhuǎn)變之后，葡萄糖就只能得到部分分解；而細(xì)胞中的能量分子——ATP，則在胞質(zhì)溶膠中迅速生成。像其他激酶一樣，PI3K也需要依賴ATP來(lái)完成它的工作。由于ATP是通過(guò)瓦爾堡代謝所生成的產(chǎn)物，因此在瓦爾堡代謝和PI3K活性之間，就建立起了一個(gè)正反饋循環(huán)，這個(gè)循環(huán)維持著PI3K的活性，從而保證了細(xì)胞的正常分裂。（相比之下，當(dāng)細(xì)胞利用的是普通代謝方式分解葡萄糖時(shí)，被部分分解的葡萄糖分子會(huì)被輸送到線粒體，在那里進(jìn)行進(jìn)一步分解，延遲了ATP的產(chǎn)生。）

為什么被激活的免疫細(xì)胞會(huì)優(yōu)先采取這種代謝形式呢？李教授猜測(cè)，這可能與細(xì)胞需要快速產(chǎn)生ATP來(lái)加快細(xì)胞分裂并增強(qiáng)對(duì)感染的抵抗有關(guān)。這個(gè)正反饋循環(huán)能確保一旦啟動(dòng)了這個(gè)過(guò)程，它就能持續(xù)到感染被完全根除。

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員在缺乏LDHA的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞無(wú)法維持細(xì)胞內(nèi)的PI3K活性，因此不能有效地抵抗感染，由于PI3K的活性水平不能得到確保，所以T細(xì)胞不能正常分裂。這意味著這種LDHA以某種方式控制著細(xì)胞的信號(hào)分子PI3K。

一直以來(lái)，生物化學(xué)家普遍認(rèn)為，新陳代謝是支持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的次要因素，這表示是生長(zhǎng)因子信號(hào)驅(qū)動(dòng)了新陳代謝，而新陳代謝支持細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。但新研究所觀察到的是，像LDHA這樣的代謝酶能夠通過(guò)PI3K對(duì)生長(zhǎng)因子信號(hào)產(chǎn)生影響，這意味著這個(gè)被普遍接受的觀點(diǎn)可能需要修正。

雖然新研究是在免疫細(xì)胞上進(jìn)行的，但李銘教授指出，免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞有著許多明顯的共通之處：“在癌細(xì)胞的框架下，PI3K是一種非常非常關(guān)鍵的激酶。它是給癌細(xì)胞分裂發(fā)送生長(zhǎng)信號(hào)的物質(zhì)，也是癌癥中最活躍的信號(hào)途徑之一?！?/span>

與免疫細(xì)胞一樣，癌細(xì)胞也可能利用瓦爾堡代謝來(lái)維持這一信號(hào)通路的活性，從而確保其持續(xù)的生長(zhǎng)和分裂。這一結(jié)果增加了一種有趣的可能性，即未來(lái)，醫(yī)生或許可以通過(guò)阻斷LDHA的活性，來(lái)抑制癌癥的生長(zhǎng)。