2018年元月于南極
2018年北京國(guó)際長(zhǎng)城會(huì)上，我對(duì)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)主席John Warner提出了個(gè)問(wèn)題：“中國(guó)心血管疾病死亡率高發(fā)、與之有關(guān)的危險(xiǎn)因素又處于高水平，您有什么建議能改善中國(guó)心血管疾病的發(fā)病死亡情況”？他的回答就一條，國(guó)家應(yīng)該把健康的營(yíng)養(yǎng)食品策略處于優(yōu)先地位。的確，健康的營(yíng)養(yǎng)食品不僅包含了優(yōu)質(zhì)的肉類(lèi)食品，也包含了豐富的新鮮水果蔬菜。新鮮水果蔬菜的特點(diǎn)是低鈉、高鉀、富有葉酸。
國(guó)內(nèi)外大量研究顯示：食用水果蔬菜與較低的血壓、血糖有關(guān)，并能顯著降低主要心血管病事件。在2004年至2008年間，來(lái)自牛津大學(xué)和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員招募了512891名30至79歲成人，他們來(lái)自中國(guó)10個(gè)不同的地區(qū)。研究長(zhǎng)達(dá)7年，經(jīng)過(guò)320萬(wàn)人年的隨訪。其中有18.0％的參與者每天都食用新鮮水果。與那些從未或很少食用新鮮水果的參與者相比，那些每天吃新鮮水果的參與者的收縮壓較低（低了4.0 mm Hg），血糖水平也較低（低了0.5 mmol/L）（兩個(gè)比較的趨勢(shì)P<>）。每天食用參與者 vs 非食用參與者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了：心血管死亡為40%，主要冠脈事件為34%，缺血性卒中為25%，出血性卒中為0.36%。結(jié)果在2016年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表[1]。
國(guó)外主要健康推薦飲食方式為DASH飲食模式、地中海飲食模式、替代健康飲食模式等。哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)歷時(shí)24年，涵蓋7萬(wàn)多人的研究，并且發(fā)表在了2017年7月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。他們發(fā)現(xiàn)，前12年中保持高質(zhì)量健康飲食的人，在后12年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于低質(zhì)量飲食的人。他們的全因死亡率（各種原因?qū)е碌乃劳觯┙档土?/span>9-14%?！斑@是首個(gè)證明隨著時(shí)間的推移，飲食質(zhì)量改善可以降低總死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究。以前雖然也有研究指出，較高的飲食質(zhì)量評(píng)分與低死亡率有關(guān)，但是它們都沒(méi)有指出動(dòng)態(tài)的飲食質(zhì)量變化會(huì)對(duì)以后的死亡風(fēng)險(xiǎn)有所改善[2]”。
雖然三種評(píng)分體系的具體計(jì)算方法有些不同，但是它們對(duì)食物成分健康與否的劃分是基本一致的，不健康的食物或是食物成分分?jǐn)?shù)較低，越健康的分?jǐn)?shù)越高。
三種飲食評(píng)分模型的評(píng)分增加20%在短期變化（研究開(kāi)始到第8年）、中期變化（第12年）和長(zhǎng)期變化（第16年）時(shí)都能明顯觀察到死亡風(fēng)險(xiǎn)比的下降。
這三種飲食模式基本式包括更多的全谷物、水果、蔬菜、堅(jiān)果、豆類(lèi)和魚(yú)類(lèi)（或者說(shuō)是魚(yú)類(lèi)中富含的ω-3不飽和脂肪酸），以及更少的加工肉類(lèi)、含糖飲料和高精制谷物[2]。
很多研究發(fā)現(xiàn)，食物攝入高鈉（食鹽多）、低鉀（水果蔬菜攝入量低），尤其鈉鉀比高與血壓升高密切相關(guān)，而高血壓是東亞及我國(guó)心腦血管疾病發(fā)病及死亡的最主要危險(xiǎn)因素[3-6]。我國(guó)是一個(gè)高鹽低鉀攝入的國(guó)家，平均鹽攝入量在9-12克[6]。而水果蔬菜攝入量又低，男性低于女性[7]。日本在50-60年代也是心血管病高發(fā)，尤其是腦血管疾病，經(jīng)過(guò)幾十年的一級(jí)預(yù)防，多吃魚(yú)、水果蔬菜及其它減鹽控?zé)煹?，心腦血管死亡率明顯下降[8]。日本一位著名流行病學(xué)教授曾經(jīng)講述了日本利用冷藏車(chē)運(yùn)送新鮮的水果蔬菜到日本的邊遠(yuǎn)地區(qū)，使日本每個(gè)角落每天都能吃到新鮮水果蔬菜。中國(guó)CDC也曾在山東進(jìn)行了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)山東人群是具有高鹽、低鉀飲食特點(diǎn)，且鈉鉀比高。高鈉、低鉀、鈉鉀比與血壓水平在統(tǒng)計(jì)上有顯著的關(guān)聯(lián)[6]。
美國(guó)最近（2017）評(píng)價(jià)了美國(guó)最好的飲食模式，DASH飲食與地中海飲食并列首位。這些飲食特點(diǎn)都是低鈉、富鉀、富葉酸。葉酸復(fù)合維生素復(fù)合體B族（維生素B6、B9，B12）一員，葉酸（folic acid）也叫維生素B9，是一種水溶性維生素。1941年，因?yàn)閺牟げ酥邪l(fā)現(xiàn)了這種生物因子，所以被命名為葉酸。葉酸富含于新鮮的水果、蔬菜、肉類(lèi)食品中。天然葉酸廣泛存在于動(dòng)植物類(lèi)食品中，尤以酵母、肝及綠葉蔬菜中含量比較多。
一些現(xiàn)況和隊(duì)列觀察性研究發(fā)現(xiàn)在普通人群中，同型半胱氨酸與心腦血管疾病有正相關(guān)，同型半胱氨酸水平越高，心腦血管疾病發(fā)病死亡的風(fēng)險(xiǎn)越高。這種觀察性研究提出了同型半胱氨酸與心腦血管疾病的關(guān)聯(lián)的假設(shè)，并假設(shè)通過(guò)人群試驗(yàn)干預(yù)或臨床試驗(yàn)干預(yù)，降低同型半胱氨酸水平，驗(yàn)證心腦血管疾病發(fā)表及死亡風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低的假設(shè)。而葉酸是能夠降低同型半胱氨酸氨酸水平。由此、國(guó)內(nèi)外展開(kāi)了系列相關(guān)的研究，包括原始的人群試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)及薈萃分析等，內(nèi)容包括葉酸與安慰劑比較、高劑量葉酸與低劑量葉酸相比、與陽(yáng)性對(duì)照藥相比等，觀察心腦血管疾病死亡率及總死亡率的變化。
然而降低同型半胱氨酸的研究結(jié)果是不統(tǒng)一的。有的研究發(fā)現(xiàn)在普通人群中，降低同型半胱氨酸能預(yù)防卒中[9]。也有在高血壓和心梗人群中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果[10-11]。但總的來(lái)說(shuō)，降低同型半胱氨酸的干預(yù)試驗(yàn)結(jié)果基本不支持普通人群和患心血管疾病人群中對(duì)總死亡、心梗死亡及心血管疾病事件再發(fā)的預(yù)防作用[12-15]。2004年的JAMA[13]和2006年的NEJM雜志[12]中發(fā)表在心梗和腦卒中患者中降低同型半胱氨酸臨床試驗(yàn)，其結(jié)果沒(méi)有顯示有預(yù)防再發(fā)心血管疾病和再發(fā)卒中事件的作用。2006年在JAMA（12個(gè)臨床試驗(yàn)研究）[14]和2010年在國(guó)際臨床實(shí)踐雜志上[15]發(fā)表的兩篇薈萃分析結(jié)果也顯示，葉酸及降低同型半胱氨酸的干預(yù)治療并沒(méi)有使心腦血管疾病事件降低。2010年發(fā)表在archive of internal medicine的B族維生素降低同型半胱氨酸的臨床試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果顯示同型半胱氨酸平均降低了25%，其結(jié)果也沒(méi)有觀察到能預(yù)防主要心血管病事件及死亡率、癌癥發(fā)病率的作用[16]。2010年在Lancet Neurology發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在卒中病人中通過(guò)降低同型半胱氨酸預(yù)防心血管病、卒中再發(fā)[17]。2012年6月在BMJ上發(fā)表的薈萃分析結(jié)果顯示，在腎病患者中，補(bǔ)充葉酸降低同型半胱氨酸的干預(yù)治療也不能預(yù)防或降低包括心血管病事件、冠心病、卒中及全死因等事件。作者也建議不考慮在有腎病的人群中補(bǔ)充葉酸預(yù)防心血管病[18]。一項(xiàng)涉及中國(guó)60個(gè)社區(qū)共1586名健康人和5935名高血壓患者，其對(duì)高半胱氨酸血癥（血漿Hcy>15μmol/L）的影響因素logistic研究結(jié)果顯示：正常健康人中，高半胱氨酸血癥的影響因素是年齡、性別、水果攝入、身體活動(dòng)、體重指數(shù)及肌酐水平；而高血壓患者，影響因素包括了年齡、性別、吸煙、鹽攝入、水果攝入、收縮壓、總膽固醇、血糖、尿酸、肌酐等。說(shuō)明影響高半胱氨酸水平的因素很多，主要是飲食和不健康生活方式及身體運(yùn)動(dòng)[19]。影響高半胱氨酸血癥的薈萃分析及其它研究也表明，影響因素是多方面的，包括生活方式（吸煙、飲酒及身體活動(dòng)）、營(yíng)養(yǎng)、生理、種族、遺傳、基因與環(huán)境之間的交互影響、基因之間的影響、基因與營(yíng)養(yǎng)之間的影響（地中海飲食、水果蔬菜、葉酸）、環(huán)境與環(huán)境之間的影響、營(yíng)養(yǎng)與營(yíng)養(yǎng)之間的影響等[19-25]。從公共衛(wèi)生角度出發(fā)，識(shí)別出與高半胱氨酸相關(guān)的因素是具有非常重要意義的，識(shí)別出這些危險(xiǎn)因素并進(jìn)行全面評(píng)價(jià)及對(duì)這些多方面因素的嚴(yán)格管理，可以更有效地預(yù)防和治療心血管疾病和腦血管疾病。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)實(shí)踐指南工作組（2104）[26]及歐洲心血管疾病臨床實(shí)踐指南（2012）[27]目前都沒(méi)有把同型半胱氨酸作為心血管疾病的病因因素。
降低同型半胱氨酸能預(yù)防卒中的問(wèn)題是在2007年Lancet發(fā)表[10]的對(duì)8個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃結(jié)果而提出來(lái)的。其薈萃結(jié)果是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.82（95%可信區(qū)間0.68-1.00，p=0.045）。為此，權(quán)威的Cochrane團(tuán)隊(duì)為此進(jìn)行了連續(xù)4次的薈萃分析（3次更新）：分別是在2009、2013、2015、2017年[28]。Cochrane團(tuán)隊(duì)2017年底發(fā)表了在普通人群和有心血管疾病人群中，薈萃降低同型半胱氨酸干預(yù)預(yù)防心血管疾病事件、總死亡率的效果及評(píng)價(jià)干預(yù)的安全性等最新結(jié)果[28]。Cochrane團(tuán)隊(duì)收集了包括在各種權(quán)威的數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)及手工檢索尋找數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有查到的文獻(xiàn)，語(yǔ)言不受限制，且也對(duì)發(fā)表的文獻(xiàn)作者進(jìn)行了接觸，獲得更詳細(xì)的信息。其設(shè)計(jì)嚴(yán)格限制隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)且隨訪要在一年以上。2017年最新報(bào)告其收集內(nèi)容不僅全面，而且還設(shè)置了很多對(duì)文獻(xiàn)結(jié)果的質(zhì)量評(píng)價(jià)、薈萃分析結(jié)果評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)，例如，采用累計(jì)薈萃分析的隨機(jī)錯(cuò)誤的序貫分析方法（由于部分研究數(shù)據(jù)稀少及重復(fù)性而采用的隨機(jī)錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)的方法；同時(shí)采用敏感性分析來(lái)估計(jì)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的需要性）、脆性指數(shù)（需要多少例患者可以在統(tǒng)計(jì)上改變其0.05的顯著性水平）、貝葉斯因素（通過(guò)研究結(jié)果無(wú)效假設(shè)和備選假設(shè)兩種假設(shè)的比較來(lái)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)優(yōu)劣）。該報(bào)告也計(jì)算了治療多少例患者可以1例患者獲益的指標(biāo)NNT（number need to be treated）。
2017年15個(gè)臨床試驗(yàn)總的結(jié)果顯示：與以前2015年的Cochrane薈萃結(jié)果沒(méi)有差別。主要結(jié)果如下：
a. 無(wú)論是單獨(dú)給予維生素B6、B9、B12還是與安慰劑一起給予，與對(duì)照組相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)降低同型半胱氨酸對(duì)心梗、總死亡及安全性有任何差別。
b. 而對(duì)于卒中來(lái)說(shuō)，單獨(dú)給予維生素B6、B9、B12還是與安慰劑一起給予，與對(duì)照組相比，有很小的差別：干預(yù)組4.3% ，對(duì)照組5.1%；相對(duì)危險(xiǎn)度RR=0.9（95% 可信區(qū)間0.82-0.99），p=0.03，但是Cochran團(tuán)隊(duì)作者對(duì)此結(jié)果的解釋非常謹(jǐn)慎。在卒中10個(gè)臨床試驗(yàn)的序貫分析中觀察到在試驗(yàn)達(dá)到44224例參加者后，Z曲線穿越了傳統(tǒng)的5%的α上限，但是累計(jì)Z曲線沒(méi)有穿越試驗(yàn)序貫的α消耗監(jiān)測(cè)界限值（也稱作監(jiān)測(cè)效率界值）。這意味著這個(gè)陽(yáng)性結(jié)果是很弱的，95%卒中降低的風(fēng)險(xiǎn)在1%-18%，且具有很低的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)。另外，與主要結(jié)果進(jìn)行比較，對(duì)照安慰劑1000人中觀察了1-7.3年共有51人患有卒中（致死性和非致死性的）而試驗(yàn)組1000人中有43人（95% 可信區(qū)間 42人-50人）患有卒中。
c. 共有兩個(gè)臨床試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，無(wú)論是高劑量降低同型半胱氨酸，還是低劑量降低同型半胱氨酸，都對(duì)卒中事件無(wú)統(tǒng)計(jì)上的差別；僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)論是高劑量降低同型半胱氨酸，還是低劑量降低同型半胱氨酸，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組對(duì)心梗事件有統(tǒng)計(jì)上的差別。
d. 與依那普利相比，依那普利加葉酸對(duì)卒中的影響結(jié)果不確定。這個(gè)研究結(jié)果是根據(jù)一項(xiàng)單獨(dú)的包括20702名中國(guó)人的大型單獨(dú)的臨床試驗(yàn)——中國(guó)卒中初級(jí)預(yù)防試驗(yàn)（CSPPT1015）結(jié)果而得出的。該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，依那普利加上葉酸能降低卒中發(fā)病率。Cochrane團(tuán)隊(duì)作者指出，該臨床試驗(yàn)為期4.5年，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低非常低，僅0.7%，意味著需要治療非常多的人數(shù)達(dá)到1例患者得到獲益的結(jié)果，本研究NNT的結(jié)果是需要143人（95%可信區(qū)間 85人-428人）。4.5年中需要85人至428高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預(yù)防1例卒中，也就是說(shuō)每年需要485人年至2311人高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預(yù)防1例卒中。另外，在4.5年的觀察中，對(duì)照組1000人有34例卒中，試驗(yàn)組有27例（95% 可信區(qū)間 23例-32例）卒中。因此，兩組在臨床上的差別是非常小的。從以上結(jié)果可以推斷其費(fèi)用效益上來(lái)講是小的。Cochrane團(tuán)隊(duì)特別提出了對(duì)CSPPT2015研究的脆弱指數(shù)檢查，發(fā)現(xiàn)該研究的脆弱指數(shù)為23，表示試驗(yàn)組僅僅需要23例患者從無(wú)卒中轉(zhuǎn)換成卒中，研究就失去了統(tǒng)計(jì)顯著性（p>0.05）。另外，Cochrane團(tuán)隊(duì)提出了該研究對(duì)卒中有較弱的卒中結(jié)果是否對(duì)于非中國(guó)人有效的疑慮。在薈萃分析和該臨床試驗(yàn)對(duì)卒中的陽(yáng)性影響結(jié)果在統(tǒng)計(jì)上有顯著性差別，但并不代表在日常生活中具有臨床意義。
e. Cochrane團(tuán)隊(duì)最后指出，序貫分析結(jié)果顯示沒(méi)有必要增加更多的試驗(yàn)，因?yàn)榕c安慰劑相比，增加試驗(yàn)研究也不能肯定降低同型半胱氨酸對(duì)心血管事件、總死亡及卒中事件的結(jié)論；但未來(lái)需要的是增加降低同型半胱氨酸的干預(yù)加上抗高血壓藥與單獨(dú)高血壓藥的臨床試驗(yàn)、需要增加高劑量降低同型半胱氨酸的干預(yù)與低劑量同型半胱氨酸的干預(yù)試驗(yàn)。這些試驗(yàn)應(yīng)該是大型的且是合作性的臨床試驗(yàn)。
4.5年的NNT=143，平均每年143*4.5＝644人年，按3億高血壓，每年可減少210萬(wàn)/4.5=46.7萬(wàn)卒中，按卒中直接和間接費(fèi)用為10萬(wàn)，每年可節(jié)省2100億/4.5＝466.7億元。但3億高血壓患者需花費(fèi)3億*60元*52周＝9360億元。
按8個(gè)不同高血壓和葉酸價(jià)格計(jì)算每年8個(gè)不同的治療高血壓支出的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果：10元，20元，30元，40元，50元，60元，70元，80元。
3億*52＝156
156*10＝1560億
156*20＝3120億
156*30＝4680億
156*40＝6240億
156*50＝7800億
156*60＝9360億
156*70＝10920億
156*80＝12480億
按46.7萬(wàn)卒中，每人直接和間接費(fèi)用為10萬(wàn)，每年可節(jié)省2100億/4.5＝466.7億元。
不同治療藥物價(jià)格預(yù)防46.7萬(wàn)卒中每年額外支出:
10元: 1560億-466.7億＝1093.3億
20元: 3120億-466.7億＝2653.3億
30元: 4680億-466.7億＝4213.3億
40元：6240億-466.7億＝5773.3億
50元：7800億-466.7億＝7333.3億
60元：9360億-466.7億＝8893.3億
70元：10920億-466.7億＝10453.3億
80元：12480億-466.7億＝12013.3億
張嘯飛1，胡大一2
1.清華大學(xué)，清華長(zhǎng)庚醫(yī)院臨床流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)室；
2.北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心。
通訊作者：張嘯飛，主任，研究員，xfzhang63@163.com
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