專利名稱：左旋西替利嗪用于治療常年性過敏性鼻炎的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左旋西替利嗪用于制備有效治療常年性過敏性鼻炎的藥物的用途。
背景技術(shù)：
國際專利申請(qǐng)94/06429描述了一種利用左旋西替利嗪治療季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎的方法。
現(xiàn)在人們已經(jīng)吃驚地發(fā)現(xiàn)左旋西替利嗪具有治療性，其特別用于治療常年性過敏性鼻炎。這些活性在右旋西替利嗪中是觀察不到的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的涉及常年性過敏性鼻炎的治療。
本發(fā)明基于出人意料的認(rèn)識(shí)，即含有左旋西替利嗪、或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物給藥于患者可治療常年性過敏性鼻炎。
本發(fā)明包括一種治療常年性過敏性鼻炎的方法，該方法包括給予患者治療有效量的左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還包括左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療常年性過敏性鼻炎的藥物的用途。
本發(fā)明涉及左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于減輕常年性過敏性鼻炎的癥狀并改善生活質(zhì)量的藥物的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通過給予有效劑量的左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽治療患者的常年性過敏性鼻炎的方法。
術(shù)語“西替利嗪”是指[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的消旋體及其被稱作西替利嗪二鹽酸鹽的二鹽酸鹽；它的左旋和右旋對(duì)映異構(gòu)體被稱作左旋西替利嗪和右旋西替利嗪。用于制備西替利嗪、其單獨(dú)的旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽的方法在歐洲專利EP0058 146、英國專利GB2 225 320、英國專利GB2,225,321、美國專利US5,478,941、歐洲專利申請(qǐng)EP0 601 028、歐洲專利申請(qǐng)EP0 801 064和國際專利申請(qǐng)WO97/37982中描述。
此處所用術(shù)語“左旋西替利嗪”是指西替利嗪的左旋對(duì)映異構(gòu)體。更準(zhǔn)確而言，它是指包含至少90重量％、優(yōu)選至少95重量％的其中一種單獨(dú)的西替利嗪旋光異構(gòu)體和至多10重量％、優(yōu)選至多5重量％的另外一種單獨(dú)的西替利嗪旋光異構(gòu)體的活性物質(zhì)。每種單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可通過常規(guī)方法獲得，即，從相應(yīng)的消旋混合物中解析或通過不對(duì)稱合成獲得。每種單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可通過使用如在英國專利申請(qǐng)?zhí)朑B2,225,321中公開的常規(guī)方法從它的消旋混合物中獲得。此外，每種單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可通過酶生物催化解析從消旋混合物制備，如美國專利號(hào)US4,800,162和5,057,427中公開的。
此處所用術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”不僅指與藥學(xué)可接受的無毒有機(jī)和無機(jī)酸，如醋酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、抗壞血酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等的加成鹽，還指它的金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)或銨鹽、胺鹽和氨基酸鹽。已經(jīng)使用左旋西替利嗪二鹽酸鹽獲得了最佳結(jié)果。
我們可將患者理解為兒童、青少年和成人。
術(shù)語“過敏性鼻炎”，我們理解為在鼻粘膜與過敏原接觸后，由IgE-介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)的鼻的癥狀性疾病。過敏性鼻炎的癥狀包括鼻溢、鼻堵塞、鼻瘙癢、打噴嚏、眼瘙癢。此處所用術(shù)語“常年性過敏性鼻炎”是指癥狀每周持續(xù)超過4天且持續(xù)超過4周的疾病。它被細(xì)分為輕度和中-重度鼻炎。睡眠正?；蛘５拿咳栈顒?dòng)、運(yùn)動(dòng)、休閑、正常的工作和學(xué)習(xí)沒有受到影響，或沒有不舒服的癥狀即為“輕度”。睡眠不正常，或每日活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)、休閑、或工作或?qū)W習(xí)的情況受到影響，或有不舒服的癥狀即為“中-重度”。
治療有效量的左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療或減輕常年性過敏性鼻炎的影響。劑量主要取決于特定的給藥方法和治療目的。單獨(dú)劑量的多少和給藥方案可以相關(guān)病例的單獨(dú)評(píng)估為基礎(chǔ)最優(yōu)確定。確定相關(guān)因素所需的方法為專家所熟悉。
優(yōu)選的每日劑量提供約0.0005mg-約2mg左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽/kg患者體重。特別優(yōu)選的每日劑量是約0.001-約2mg/kg患者體重。使用約0.005-1mg/kg患者體重的每日劑量已經(jīng)獲得了最佳結(jié)果。所述劑量可每天給予一次，或分成更小的劑量，例如每天1-4次，且優(yōu)選每天1-3次，并在約24小時(shí)的時(shí)間周期內(nèi)給藥，以達(dá)到總的規(guī)定劑量。將本發(fā)明的組合物每天兩次給予兒童；和每天一次5mg給予成人已經(jīng)獲得最佳結(jié)果。給予組合物的準(zhǔn)確劑量可根據(jù)使用類型、使用方式、患者需要等由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師確定給藥?；颊叩臏?zhǔn)確劑量可由有經(jīng)驗(yàn)的人在考慮到疾病的嚴(yán)重程度、所用的特定制劑、及所包含的其它藥物而具體改變。
本發(fā)明所用的藥物組合物可通過任何常規(guī)方式給藥。給藥途徑包括皮內(nèi)、透皮、緩釋給藥、肌內(nèi)、口服和鼻內(nèi)途徑。還可使用任何其它適合的給藥途徑，例如通過上皮或粘膜皮膚內(nèi)層吸收。
本發(fā)明的藥物形式可按照常規(guī)方法由藥物師制備。所述形式可與其它組分或生物活性劑、藥學(xué)可接受的表面活性劑、賦形劑、載體、稀釋劑和介質(zhì)一起給藥。
本發(fā)明的藥物組合物包括任何常規(guī)的治療惰性載體。所述藥物組合物可包含惰性且藥動(dòng)學(xué)活性的添加劑。液體組合物可，例如，采用與水混溶的無菌溶液形式。此外，還可包含常規(guī)用作防腐、穩(wěn)定、保濕、和乳化劑的物質(zhì)以及改變滲透壓的物質(zhì)，如鹽、用于改變pH的物質(zhì)，如緩沖液、和其它添加劑。如果需要，藥物組合物中還可包含抗氧化劑。用于組合物的藥學(xué)可接受的賦形劑或載體包括生理鹽水、緩沖生理鹽水、葡萄糖或水。組合物還可包含特定的穩(wěn)定劑如糖，包括甘露糖和甘露糖醇。載體物質(zhì)和稀釋劑可以是無機(jī)或有機(jī)的物質(zhì)，例如，水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠、聚亞烷基二醇等。先決條件是用于制造藥物組合物的所有助劑和物質(zhì)都是無毒的。
藥物組合物可通過噴霧吸入給藥。可使用用于噴霧吸入給藥的任何常規(guī)藥物組合物。另一優(yōu)選的給藥方式是利用氣溶膠。
本發(fā)明的藥物組合物還可配制用于局部使用。局部使用的組合物可以是水溶液、洗劑或凝膠、油質(zhì)溶液或混懸液或含脂肪的或乳狀軟膏。
本發(fā)明的藥物組合物還可用于利用聚合物基質(zhì)形式的透皮治療系統(tǒng)緩慢延遲釋放或利用適宜制劑用于口服緩慢釋放。
本發(fā)明的藥物組合物還可口服或直腸給藥。它們還可通過鼻滴注、氣溶膠或油膏或霜?jiǎng)┑男问浇o藥?？捎糜诳诜o藥的藥物組合物可以是固體或液體，例如，未包衣或包衣的片劑、丸劑、糖錠、明膠膠囊、溶液、糖漿等的形式。就通過直腸途徑給藥而言，含有本發(fā)明化合物的組合物通常以栓劑的形式使用。
藥物形式，如片劑、滴劑、栓劑等是通過常規(guī)制藥方法制備的。本發(fā)明的化合物可與固體或液體、無毒且藥學(xué)可接受的載體混合且還可與分散劑、崩解劑、穩(wěn)定劑等混合。如果適宜，它還可加入防腐劑、甜味劑、著色劑等。
優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物以用于口服給藥的傳統(tǒng)形式給藥，如薄膜包衣片劑、酊劑、糖錠，和口服液體制劑如糖漿。
使用口服給藥形式，特別是液體制劑，如兒童用的糖漿，和成人用的薄膜包衣片劑已經(jīng)獲得最佳結(jié)果。例如，患者可接受2個(gè)劑量的0.25mg/kg(總的每日劑量0.50mg/kg/天)左旋西替利嗪二鹽酸鹽口服溶液10mg/ml/天；1ml溶液包含20滴且1滴左旋西替利嗪二鹽酸鹽溶液包含0.5mg。
作為本發(fā)明組合物的其中一個(gè)例子，優(yōu)選下列薄膜包衣片劑制品左旋西替利嗪二鹽酸鹽、硬脂酸鎂、纖維素、乳糖和二氧化硅。
作為本發(fā)明組合物的其中一個(gè)例子，優(yōu)選下列糖漿制品左旋西替利嗪二鹽酸鹽、尼泊金甲酯-和尼泊金丙酯、糖精、和凈化水。
本發(fā)明的藥物組合物用于治療常年性過敏性鼻炎。這些組合物可減輕常年性過敏性鼻炎的影響。
本發(fā)明另一優(yōu)點(diǎn)是該方法改善生活質(zhì)量和常年性過敏性鼻炎所有癥狀的能力。
據(jù)信本發(fā)明的方法特別適合于在易患常年性過敏性鼻炎的患者中使用。
本發(fā)明另一優(yōu)點(diǎn)是左旋西替利嗪二鹽酸鹽對(duì)鼻炎的作用長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。
左旋西替利嗪二鹽酸鹽已經(jīng)顯示出對(duì)生活質(zhì)量的作用長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。
左旋西替利嗪二鹽酸鹽已經(jīng)顯示出在3個(gè)月后對(duì)鼻充血仍有作用。它可持續(xù)3個(gè)月。
參考下列實(shí)施例進(jìn)一步定義本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例相對(duì)于左旋西替利嗪二鹽酸鹽臨床作用的研究目的是根據(jù)治療(ITT人群)意向，與安慰劑相比，建立6個(gè)月左旋西替利嗪二鹽酸鹽的治療是否可改善生活質(zhì)量和患有常年性過敏性鼻炎的成年患者的臨床癥狀。就臨床癥狀而言，認(rèn)為降低1個(gè)點(diǎn)值是臨床相關(guān)的。就健康-相關(guān)的生活質(zhì)量而言，認(rèn)為降低0.36個(gè)點(diǎn)值是相關(guān)的。功效的二級(jí)參數(shù)包括不同的治療持續(xù)時(shí)間、不同的癥狀、不同生活質(zhì)量的調(diào)查問卷、被懷疑與過敏性鼻炎有關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率和藥物-經(jīng)濟(jì)變量。而且還評(píng)估了用左旋西替利嗪二鹽酸鹽進(jìn)行這種長(zhǎng)期治療的安全性。
該例子的目標(biāo)人群包括患有常年性過敏性鼻炎、年齡超過18歲的成人[WHO Initiative on Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma(ARIA)，2000，S147-S149頁]。為了加入，受治療者需要在選擇期內(nèi)具有充分的鼻炎癥狀。排除在初次門診之前的2周內(nèi)，具有ENT或眼睛感染的患者。
所述研究是一種使用左旋西替利嗪二鹽酸鹽進(jìn)行的、預(yù)期、隨機(jī)、雙盲、平行組和安慰劑-對(duì)照的研究。
臨床癥狀的嚴(yán)重程度通過T5SS(打噴嚏、鼻溢、鼻瘙癢、眼瘙癢和鼻堵塞)評(píng)估，每個(gè)的評(píng)估值從0到3。對(duì)于健康相關(guān)的生活質(zhì)量的影響是使用Rhinocon junctivitis Quality of Life Questionnaire(RQLQ)(E.JUNIPER和G.H.GUYATT，Development and testing of a new measureof health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis，Clinical and Experimental Allergy 1991；2177-83；E.JUNIPER，Measuring Health Related Quality of Life in rhinitis，J.AllergyClin.Immunol.1997；99S742-9)測(cè)量的。
研究治療持續(xù)6個(gè)月。治療期后，患者進(jìn)入1-周的隨訪期。
功效的第一終點(diǎn)是在第一個(gè)4周內(nèi)，T5SS值降低至少1個(gè)單位。生活質(zhì)量的第一終點(diǎn)是4周后，RQLQ總值降低至少0.36個(gè)單位。
功效的二級(jí)參數(shù)包括所述研究不同時(shí)間點(diǎn)的T5SS，、RQLQ和SF-36調(diào)查問卷、6個(gè)月內(nèi)挽救療法的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間。
功效的考察參數(shù)包括所述研究不同時(shí)間點(diǎn)的每個(gè)單獨(dú)的鼻炎值、每個(gè)RQLQ域和SF-36調(diào)查問卷的每個(gè)數(shù)值范圍的平均值、4周和6個(gè)月后的Global Evaluation Scale、6個(gè)月內(nèi)懷疑與過敏性鼻炎有關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率和藥物-經(jīng)濟(jì)的直接和間接成本。
證實(shí)了8次隨訪中每一次的日記簿條目(T5SS、RQLQ、SF-36、間接成本藥物-經(jīng)濟(jì)參數(shù)、伴行療法、門診病人會(huì)診和副作用)并將其轉(zhuǎn)換成Clinical Record Form，記錄直接成本藥物-經(jīng)濟(jì)參數(shù)?；颊哌M(jìn)行體檢，包括生命體征的測(cè)量。在研究開始和結(jié)束時(shí)，他們還進(jìn)行了安全性實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，包括女性妊娠試驗(yàn)，且在隨訪4和7中，他們填寫了Global評(píng)估數(shù)值范圍。
由患者在日記卡片上記錄副作用并在每次隨訪中與研究人員討論。嚴(yán)重的副作用必須立即報(bào)告。
使用1片左旋西替利嗪二鹽酸鹽(5mg)，和其外觀、形狀和味道類似的匹配的安慰劑。建議的研究劑量為1片/天。
樣品大小是以RQLQ調(diào)查問卷中與安慰劑相比的40％相對(duì)改善為基礎(chǔ)的，假設(shè)較之安慰劑基線改善了0.9。就該調(diào)查問卷而言，這相當(dāng)于與安慰劑相比的0.36差異。
兩個(gè)治療組的基線特征，包括人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是可比的。
研究表明用左旋西替利嗪二鹽酸鹽治療可改善常年性過敏性鼻炎的癥狀(第一個(gè)4周內(nèi)T5SS的差異1.14，p＜0.001；整個(gè)研究期間均維持該差異)和QOL(第一個(gè)4周內(nèi)與RQLQ Overall Score基線相比的變化0.48，p＜0.001；整個(gè)研究期間均維持該差異)。在所有時(shí)間點(diǎn)，還觀察到打噴嚏、鼻溢、鼻瘙癢和眼瘙癢的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善。此外，還觀察到鼻堵塞的改善，其與前3個(gè)月相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不同的(對(duì)安慰劑的差異0.15，p＝0.009)。此外，左旋西替利嗪的長(zhǎng)期給藥沒有特殊的對(duì)安全性的擔(dān)心。
該研究提供左旋西替利嗪對(duì)常年性過敏性鼻炎有效的證據(jù)。在長(zhǎng)期治療(等于或超過3個(gè)月)后，左旋西替利嗪顯示對(duì)鼻堵塞有效。
表I治療第一個(gè)4周的平均T5SS(ITT人群)
(a)相對(duì)于基線值和地區(qū)校準(zhǔn)的平均值。
(b)安慰劑減左旋西替利嗪二鹽酸鹽(Lctz)5mg。
(c)p-值是從ANCOVA獲得的，其中基線值作為協(xié)方差且地區(qū)和治療作為因子。
在表I中，顯示用左旋西替利嗪二鹽酸鹽治療可改善常年性過敏性鼻炎的癥狀。
表II治療第一個(gè)4周后，自RQLQ Overall Score基線的變化(ITT人群)
(a)相對(duì)于基線值和地區(qū)校準(zhǔn)的平均值。
(b)安慰劑減左旋西替利嗪二鹽酸鹽5mg。
(c)p-值是從ANCOVA獲得的，其中基線值作為協(xié)方差且地區(qū)和治療作為因子。
在表II中，顯示用左旋西替利嗪二鹽酸鹽治療可改善生活質(zhì)量。
表III治療第一周和第一個(gè)4周、3、4.5和6個(gè)月內(nèi)評(píng)價(jià)的鼻堵塞癥狀(ITT人群)
(a)相對(duì)于基線值和地區(qū)校準(zhǔn)的平均值。
(b)安慰劑減左旋西替利嗪二鹽酸鹽。
(c)p-值是從ANCOVA獲得的，其中基線值作為協(xié)方差且地區(qū)和治療作為因子。
在表III中，顯示左旋西替利嗪二鹽酸鹽在長(zhǎng)期治療后對(duì)鼻堵塞有效。
下列縮寫詞用于實(shí)施例中T5SS全部5個(gè)癥狀的值ITT 意向-治療N 數(shù)值SD 標(biāo)準(zhǔn)偏差SE 平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差Diff. 差異
vs. 對(duì)CI 置信區(qū)間P 所觀察到的差異僅為偶然的概率RQLQ鼻炎生活質(zhì)量問卷ANCOVA 協(xié)方差的分析ENT 耳-鼻-喉SF-36 醫(yī)療結(jié)果調(diào)查簡(jiǎn)表(Medical Outcomes Survey ShortForm)36Lctz左旋西替利嗪二鹽酸鹽記錄作用的長(zhǎng)期持續(xù)時(shí)間。試驗(yàn)陽性是由于缺少快速減敏，即，沒有“調(diào)整”6個(gè)月內(nèi)所需的給藥方案。建議的劑量在整個(gè)試驗(yàn)過程中持續(xù)有效。
在試驗(yàn)過程中，清楚記錄了生活質(zhì)量的(QoL)改善。這對(duì)于ARIA是很重要的。藥物能夠改變患者的QoL達(dá)這么長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間這是第一次。這與“緩和疾病”的作用接近。
在試驗(yàn)過程中治療鼻堵塞。有趣的是，在試驗(yàn)過程中出現(xiàn)鼻堵塞是一種癥狀的緩解，即作用是逐漸的，這與QoL改善的觀察結(jié)果一致。
證實(shí)了只要給藥，左旋西替利嗪二鹽酸鹽就能夠治療常年性鼻炎，而且能夠改善患者的每日活動(dòng)，超出迄今為止在較短持續(xù)時(shí)間內(nèi)觀察到的單純性癥狀緩解。
權(quán)利要求
1.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療常年性過敏性鼻炎的藥物的用途。
2.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于減輕常年性過敏性鼻炎的癥狀并改善生活質(zhì)量的藥物的用途。
3.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療鼻溢的藥物的用途。
4.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療鼻堵塞的藥物的用途。
5.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療鼻癢的藥物的用途。
6.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療打噴嚏的藥物的用途。
7.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療眼瘙癢的藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述鹽是左旋西替利嗪二鹽酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物適于以每日劑量約0.0005mg-約2mg所述左旋西替利嗪或其所述藥學(xué)可接受的鹽/kg患者體重給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋西替利嗪用于治療常年性過敏性鼻炎的藥用用途。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1713912SQ03825544
公開日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2003年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月3日
發(fā)明者C·萊維隆 申請(qǐng)人:Ucb法奇姆股份有限公司
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