記者丨光亞
來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
三陰性乳腺癌（TNBC），醫(yī)生聽聞這個診斷，幾乎都會皺眉，相比其他亞型，它的治療手段較少，化療是唯一有效的治療方式。
這種特殊亞型，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體（HER2）這三個靶點(diǎn)均為陰性表達(dá)，讓醫(yī)生無從下手。
雪上加霜的是，三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的10%-16%，發(fā)病年齡較非TNBC小，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移快，死亡率高，目前無針對TNBC的系統(tǒng)的治療指南，沒有個體化治療方案，哪種藥物對三陰性乳腺癌反應(yīng)較敏感也尚不清楚……
三陰性乳腺癌這么遭人“恨”，難道真就沒人“整治”得了它？
一
靶向藥使用，可能不遠(yuǎn)了
1. PARP抑制劑
2017年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上，賓州大學(xué)阿博拉姆遜癌癥中心一項III期臨床試驗(yàn)顯示，一種叫奧拉帕尼的靶向藥在治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和BRCA突變?nèi)橄侔┥?，效益明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，能更好改善這類患者無進(jìn)展生存期。研究者認(rèn)為，奧拉帕尼或許能用于BRCA突變以及三陰性乳腺癌患者。
“的確，這一藥物有希望成三陰性乳腺癌新的治療手段。”天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院張瑾教授說，事實(shí)上，奧拉帕尼已在中國上市，但獲批適應(yīng)證是卵巢癌。
別急，奧拉帕尼針對BRCA1突變的三陰性乳腺癌的Ⅲ期多中心試驗(yàn)已在國內(nèi)開展，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院是這項研究的參與中心之一，目前已完成患者納入，正在隨訪階段。
張瑾教授說，目前隨訪中的是將奧拉帕尼用于晚期三陰性乳腺癌一線治療，即復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌；對于三陰性乳腺癌術(shù)后輔助治療，是否能夠聯(lián)合或序貫奧拉帕尼，延長無病生存期，也在臨床研究中。
2. AKT抑制劑
三陰性乳腺癌中，PI3K/AKT信號通路常因PIK3CA或AKTI突變和PENTI-3的改變而激活，且三陰性乳腺癌常伴有PTEN的缺失，并且與AKT通路激活高度相關(guān)。研究者于是嘗試應(yīng)用AKT抑制劑。
2018年ASCO報道了這項研究：將AZD5363（Capivasertib）聯(lián)合紫杉醇對照安慰劑聯(lián)合紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。
這是項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)（PAKT研究），結(jié)論認(rèn)為：Capivasertib以往用于不加選擇的癌癥患者（如晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等），治療療效并不理想。如果結(jié)合基因突變，療效會顯著提高。
另一項是：Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究。
Ipatasertib是一種高選擇性的pan-AkT抑制劑，靶向作用于AkT1/2/3。該研究早在2017年《Lancet Oncol》上報告了主要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果：中位PFS分別為6.2和4.9個月。
本次報告Ipatasertib組總生存期（OS）顯著高于紫杉醇組（23.1月 vs. 18.4月），支持了正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
AKT抑制劑處于早期研發(fā)階段，目前沒有正式批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，但數(shù)據(jù)令人鼓舞。
期待完靶向藥物，在來看看這些年很火的免疫抑制劑，它會是突破三陰性乳腺癌治療的下個可能性嗎？
二
2018 ASCO：TNBC研究中的免疫抑制劑說明了什么？
免疫抑制劑國外上市了不少，今年中國也批準(zhǔn)了首個免疫抑制劑，針對肺癌。免疫腫瘤治療勢不可擋的進(jìn)入中國肺癌治療了，乳腺癌的還能遙遠(yuǎn)？
今年ASCO關(guān)于三陰性乳腺癌的報告，免疫抑制劑風(fēng)頭正勁。一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期及早期三陰性乳腺癌中，聯(lián)合化療時PD-1/L1抗體應(yīng)答率更高。例如：
來自德國，一項隨機(jī)、Ⅱ期研究顯示，在原發(fā)性三陰性乳腺癌新輔助治療中增加Durvalumab（一種免疫抑制劑）可以數(shù)值上提高病理完全緩解（pCR）率（53% vs 44%），但是pCR率在預(yù)設(shè)的亞組中顯著較高。（Durvalumab用于三陰性乳腺癌的IM亞型）。
Durvalumab是PD-L1抗體，在膀胱癌和肺癌中顯示出較好療效。這項研究是探索在三陰性乳腺癌的紫衫-蒽環(huán)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合Durvalumab的新輔助治療，研究共入組174例三陰性乳腺癌患者，以腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（低/中/高）分層。研究結(jié)論中，pCR率在以下預(yù)設(shè)的亞組中顯著較高：
（1）在化療前運(yùn)用Durvalumab的患者（61.0% vs 41.4%）；
（2）Ⅱa期以及更高分期的TNBC患者（55.4% vs 38.6%）；
（3）小于40歲的患者（69.2% vs 42.9%）。
另外，增加Durvalumab后患者耐受性良好。研究者認(rèn)為，加入Durvalumab的新輔助治療可能會帶來獲益，進(jìn)一步研究還需要繼續(xù)。
另一研究是Durvalumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇序貫劑量密集阿霉素和環(huán)磷酰胺新輔助治療三陰性乳腺癌。Ⅰ期研究中未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性，推薦Ⅱ期研究劑量為10mg/kg。
結(jié)論顯示：Durvalumab（10mg/kg，q2w） np序貫ddAC方案是可耐受的；中期分析中，pCR率達(dá)到60%，相當(dāng)于SWOG S0800研究中單用nP序貫ddAC方案的pCR率兩倍。
不過這是一項單臂研究，未與單用化療（np-ddAC）進(jìn)行頭對頭比較，仍需后續(xù)更多研究證實(shí)本研究結(jié)果。
目前幾個免疫檢查點(diǎn)抑制劑在耐藥轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌展示了如下結(jié)果：
未來要清楚的是如何精準(zhǔn)篩選能夠獲益的患者，并妥善處理免疫治療的不良反應(yīng)。
三
化療必須好好利用
新藥值得期待，但時下化療仍是目前唯一有效的治療方式，還得在可用藥物上做足功課。
臨床一般按預(yù)后差的乳腺癌的常規(guī)治療方案治療三陰性乳腺癌，術(shù)前新輔助化療多采用紫杉類和蒽環(huán)類方案，術(shù)后輔助化療多采用蒽環(huán)類方案。《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）》提示，三陰性乳腺癌優(yōu)選化療方案是含紫衫和蒽環(huán)的劑量密度方案；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期三陰性乳腺癌，指南稱可選擇吉西他濱加卡鉑或順鉑。
多數(shù)三陰性乳腺癌存在BRCA1缺失或變異，對能破壞DNA結(jié)構(gòu)的藥物極其敏感，例如烷化劑、絲裂霉素C、鉑類藥物、足葉乙甙、博來霉素。所以治療BRCA1相關(guān)腫瘤的方法也適合于乳腺癌BRCA1功能失活或缺失者。
四
這些臨床經(jīng)驗(yàn)或?qū)颊哂欣?/span>
三陰性乳腺癌難應(yīng)對，生物學(xué)特性想必很特殊，個體化很大程度基于豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。
張瑾教授分享了幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)：
1. 三陰性乳腺癌淋巴結(jié)陽性率高，它的患者在腫塊較小時就可出現(xiàn)高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。
天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的研究顯示，三陰性乳腺癌預(yù)后與年齡、家族史、腫瘤大小和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)，提示發(fā)病年齡小、原發(fā)腫瘤大、有乳腺癌家族史、腋窩淋巴結(jié)陽性者預(yù)后更差，其中腋窩淋巴結(jié)和腫瘤大小是它獨(dú)立預(yù)后因素。
2. 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時間有特點(diǎn)。三陰性乳腺癌會更早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但若度過第一個5年，之后包括5-10年乃至10年后的復(fù)發(fā)風(fēng)險與其他類型可能是一致的。
Dent等報道在5年隨訪中，三陰性乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著高于非三陰性乳腺癌（33.9% vs 22.4%），2年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險逐漸上升，在2-3年內(nèi)出現(xiàn)高峰，之后迅速降低，5年時風(fēng)險較低，8年后未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
3. 因生物學(xué)行為不同、癌細(xì)胞歸巢特點(diǎn)不同，三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)較特殊，更多出現(xiàn)的是腦轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。非三陰性乳腺癌更多見的是骨轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移。
4. 隨訪上有差異。腦組織不是多發(fā)轉(zhuǎn)移部位，不是乳腺癌隨訪必檢器官，但對三陰性乳腺癌，可能在隨訪中增加腦部器官影像學(xué)檢測，以便早期發(fā)現(xiàn)。各類型乳腺癌隨訪流程和時間周期沒有差異。
5. 放療方面。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫塊大小、分子分型是放療參考指征。三陰乳腺癌對放射線敏感程度較高，經(jīng)評估無法完全確認(rèn)是否放療時，如果屬于三陰性乳腺癌，可能會選擇放療。
如不伴有淋巴管癌栓的1-3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、受體陽性、局限于外側(cè)組的患者，可以不行放療；
相反有1-3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴有高增值指數(shù)、ki67高、腫塊相對大，通常會放療。
“三陰性乳腺癌是一個類型，而不是某個分子分型，這是現(xiàn)在學(xué)界普遍認(rèn)為的。想要出奇制勝，只有精準(zhǔn)化，這需要對它基因組學(xué)、分子分型、分子標(biāo)志物等方面再進(jìn)一步探索?！?/span>
張瑾教授說，8月16-18日，第三屆亞洲乳腺癌會議·2018ASCO海外會場暨第十一屆天津國際乳腺癌會議將在天津盛大召開，會議將對包括三陰性乳腺癌的學(xué)科最新進(jìn)展做詳細(xì)報告。
據(jù)大會執(zhí)行主席張瑾教授介紹，這次會議主題是精準(zhǔn)診斷和治療，邀請了美國、日本、韓國等國際數(shù)位頂級專家，以及全國包括臺灣、香港等30余個省、市、自治區(qū)該領(lǐng)域的知名專家，他們將帶來代表世界最先進(jìn)乳腺癌診治水平的報告。
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