5月16～17日，陶醫(yī)生在上海龍之夢酒店參加了【2021全球新冠疫苗研發(fā)峰會】，多位業(yè)界領(lǐng)軍人物分享了他們對新冠疫苗的最新理解，陶醫(yī)生聚精會神地聽了兩天，現(xiàn)在把最關(guān)鍵、最重要的三個(gè)干貨認(rèn)知告訴大家：
1 疫苗免疫后的抗體維持時(shí)間不樂觀，加強(qiáng)免疫（用同種疫苗再接種1劑）或序貫免疫（用不同技術(shù)路線疫苗再接種1劑）正在研究中。
感染康復(fù)后抗體在14天時(shí)最高，28天時(shí)下降近一半，有的患者2～3個(gè)月后抗體為零。中國感染康復(fù)者6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率為7%～15%；英國追蹤4萬名康復(fù)者，6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率為29%，死亡率10%。
陶醫(yī)生在會場外，用天成新脈生物的膠體金法快速檢測試劑盒檢測IgG和IgM抗體（只需1滴血，10分鐘后出結(jié)果），結(jié)果都是陰性，而我1月13日接種完北生滅活疫苗第2劑。一起檢測的27份標(biāo)本，IgG陽性10份，陽性率大約是1/3。
這種快速檢測的IgG抗體，和被認(rèn)為代表保護(hù)率的中和抗體不是一回事，如果陽性則比較有意義，如果陰性則可能是假陰性，僅供參考。然而，隨著對抗體與保護(hù)率之間關(guān)系的深入理解，以及試劑盒的準(zhǔn)確性越來越高，確實(shí)需要考慮這種檢測結(jié)果代表中和抗體真實(shí)水平的可能性。
中國疫苗臨床試驗(yàn)第一人朱鳳才教授，介紹了提高抗體/免疫效果水平的策略，一種是用同種疫苗加強(qiáng)免疫，另一種是用不同技術(shù)路線疫苗混合接種或加強(qiáng)免疫，這種策略被稱為序貫接種。目前的一些研究發(fā)現(xiàn)，序貫接種可以實(shí)現(xiàn)不同技術(shù)路線疫苗的優(yōu)勢互補(bǔ)，安全性可以接受，免疫效果似乎不錯(cuò)。
未來，我們也許會先接種1劑滅活疫苗，再接種1劑腺病毒載體疫苗或mRNA疫苗完成全程免疫，對于已經(jīng)接種過2劑滅活疫苗者，也可能再接種1劑腺病毒載體疫苗或mRNA疫苗作為加強(qiáng)免疫。這種做法，在疫苗接種史上是史無前例的。
2 基于RBD蛋白的疫苗很驚艷，動物試驗(yàn)中和抗體效果超過基于整個(gè)S蛋白的新冠疫苗。
新冠疫苗研發(fā)路線很多，一個(gè)常見的劃分是：基于S蛋白的組分疫苗和基于全病毒顆粒的滅活疫苗。S蛋白是病毒粘附和進(jìn)入人體細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白，S蛋白（1273個(gè)氨基酸）的S1亞單位（685個(gè)氨基酸）中有個(gè)受體結(jié)合域（RBD）（222個(gè)氨基酸），它是病毒與細(xì)胞受體粘附機(jī)制的關(guān)鍵。因?yàn)樗蠸蛋白中主要的中和抗體位點(diǎn)，它也是新冠疫苗和中和抗體的最關(guān)鍵的靶點(diǎn)。
于是，基于S蛋白的組分疫苗，又可分為兩條路線，一條是用整個(gè)S蛋白（全長S蛋白），國外基本全部采取這個(gè)路線；一條是用RBD蛋白，我國已獲緊急使用批準(zhǔn)的智飛生物的重組蛋白疫苗、以及正在Ⅲ期臨床的沃森生物mRNA疫苗都是RBD蛋白疫苗，批準(zhǔn)上市的康希諾腺病毒載體疫苗則是全長S蛋白。
另外，復(fù)旦大學(xué)病原微生物研究所所長姜世勃教授團(tuán)隊(duì)和中科院上海巴斯德所黃忠研究員的基于RBD-Fc的二聚體亞單位疫苗、中山大學(xué)病毒所張輝教授團(tuán)隊(duì)的納米顆粒疫苗、軍科院秦成峰教授的團(tuán)隊(duì)的基于RBD單體的mRNA疫苗、魏于全院士任董事長的威斯克公司開發(fā)的基于RBD單體的重組亞單位疫苗，也都選擇了RBD蛋白。這些基于RBD的疫苗所誘生的中和抗體效價(jià)要遠(yuǎn)高于基于S蛋白和病毒顆粒的疫苗。
這樣看，中國多個(gè)后浪疫苗選擇了RBD蛋白路線，這和國外的全長S蛋白路線又是一種路線PK。
在智飛RBD蛋白二聚體疫苗之前，我對RBD蛋白路線捏了一把汗。因?yàn)槲医佑|到的幾位疫苗專家都更加看好全長S蛋白，而且從免疫原理上來說，RBD蛋白分子量小，可能無法引發(fā)足夠的免疫反應(yīng)。
然而智飛RBD蛋白二聚體疫苗的臨床試驗(yàn)抗體數(shù)據(jù)非常好，詳見《打3針的后浪COVID-19疫苗，到底好在哪里？》，這給了我信心。 同時(shí)，這次峰會上姜世勃教授和張輝教授都展示了其基于RBD蛋白的COVID-19疫苗強(qiáng)大的免疫效果和安全性。
復(fù)旦大學(xué)姜世勃教授的介紹，讓我對RBD蛋白的潛力印象極其深刻。他的團(tuán)隊(duì)從SARS開始就研究RBD蛋白，已經(jīng)發(fā)表了100多篇高水平的論文。他們發(fā)現(xiàn)，SARS病毒、MERS病毒和新冠病毒，都屬于冠狀病毒，都有極為類似的RBD蛋白結(jié)構(gòu)，由于RBD蛋白能夠所誘生高效價(jià)的中和抗體，因此具有成為通用冠狀病毒疫苗的潛質(zhì)。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，單個(gè)RBD蛋白分子太小，確實(shí)免疫效果很差，但使用不同的技術(shù)將其做成二聚體或三聚體，其誘生中和抗體的能力大大地提高了。
中山大學(xué)張輝教授的RBD納米顆粒疫苗，完全可以與姜教授的二聚體疫苗媲美。RBD納米顆粒疫苗制備簡單，鐵蛋白作為納米顆粒的基石，24個(gè)鐵蛋白可以自動組裝成一個(gè)納米球，再把RBD蛋白附著在納米球表面即可。就像一個(gè)刺毛球一樣，很像真病毒。
在全球多款COVID-19候選疫苗的中和抗體比較中，納米顆粒疫苗在小鼠中的抗體達(dá)到最高的38000，美國Novavax的佐劑重組S蛋白疫苗達(dá)到20000，也很不錯(cuò)。在猴子身上，Novavax疫苗抗體達(dá)到17000，比納米顆粒疫苗的4200高不少。
Nature最新文章（http://t.cn/A6VZac8K）顯示，在同一實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格受控的研究中，納米顆粒疫苗的抗體高于mRNA疫苗。
陶醫(yī)生希望，姜教授和張教授的RBD蛋白疫苗能早日上人體臨床。
3 對付變異病毒不一定要設(shè)計(jì)新疫苗，高濃度中和抗體可能是關(guān)鍵。
因?yàn)樵诳共《镜闹泻涂贵w中都含有少量（如5-10%）的交叉中和抗體，所以高濃度中和抗體含有相應(yīng)較高的交叉中和抗體，可能用飽和式攻擊方式搞定變異病毒，可以理解為很多細(xì)菌對青霉素耐藥，但用超大劑量青霉素仍然是有效的。
根據(jù)抗體衰減的曲線，高濃度中和抗體的維持時(shí)間也會大大超過普通濃度的中和抗體。同樣是濃度下降一倍，高濃度抗體的保護(hù)率下降不多，但中低濃度綜合抗體的保護(hù)率就會落在曲線斜率最高的部分，導(dǎo)致保護(hù)率急劇下降。
以上就是陶醫(yī)生參與峰會的心得，如有遺漏或誤解，歡迎批評指正。
（完）
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