2008-12-30 20:56:59| 分類： 心血管專輯 | 標(biāo)簽： |字號大中小 訂閱
三、β受體阻滯劑（Ⅰ類， A級）
CHF時腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過度激活對心臟有害。人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)，而β1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2、α1受體。這就是應(yīng)用β受體阻滯劑治療CHF的根本基礎(chǔ)。
β受體阻滯劑是一種很強(qiáng)的負(fù)性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療。臨床試驗(yàn)亦表明，該藥治療初期對心功能有明顯抑制作用，LVEF降低；但長期治療（＞3個月時）則一致改善心功能，LVEF增加；治療4～12個月，能降低心室肌重和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這種急性藥理作用和長期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是β受體阻滯劑具有改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”。 β受體阻滯劑之所以能從心衰的禁忌藥轉(zhuǎn)而成為心衰常規(guī)治療的一部分，就是因?yàn)?font style="BACKGROUND-COLOR: #ffff00">走出了“短期”“藥理學(xué)”治療的誤區(qū)，發(fā)揮了長期治療的“生物學(xué)”效應(yīng)，這是一種藥物可產(chǎn)生生物學(xué)治療效果的典型范例。
（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)
迄今已有20個以上安慰劑對照隨機(jī)試驗(yàn)，逾2萬例CHF患者應(yīng)用β受體阻滯劑。入選者均有收縮功能障礙（LVEF＜35%～45%），NYHA分級主要為Ⅱ、Ⅲ級，也包括病情穩(wěn)定的Ⅳ級和MI后心衰患者。結(jié)果一致顯示，長期治療能改善臨床情況和左室功能，降低死亡率和住院率。此外，β受體阻滯劑治療心衰的獨(dú)特之處就是能顯著降低猝死率41%～44%。根據(jù)MERIT-HF亞組分析，在NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%。亞組分析表明，在不同年齡、性別、心功能分級、LVEF，以及不論是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者，都觀察到β受體阻滯劑一致的臨床益處。黑人患者可能屬例外，因?yàn)樵贐EST試驗(yàn)中這一種族組未能從β受體阻滯劑治療中獲益。
這些試驗(yàn)都是在應(yīng)用ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。根據(jù)薈萃分析，39個應(yīng)用ACEI的臨床試驗(yàn)（8308例心衰、1361例死亡），死亡危險性下降24%（95%CI 13%～33%），而β受體阻滯劑并用ACEI則可使死亡危險性下降36%（95%CI 25%～45%），提示同時抑制2種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)。
（二）臨床應(yīng)用
1．適應(yīng)證
（1）所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無癥狀性心力衰竭或NYHAⅠ級的患者（LVEF＜40%），均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA Ⅳ級心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。
（2）應(yīng)盡早開始應(yīng)用β受體阻滯劑，不要等到其他療法無效時才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡，而β受體阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止死亡。
（3）應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2～3個月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不妨礙長期用藥。
（4）一般應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑 。
2．禁忌證
（1）支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率＜60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器），均不能應(yīng)用。
（2）心衰患者有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用，應(yīng)先利尿，達(dá)到干體重后再開始應(yīng)用。
3．制劑的選擇
3個經(jīng)典的、針對慢性收縮性心衰的大型臨床試驗(yàn)（CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS）分別應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾、琥珀酸美托洛爾和非選擇性β1/ β2、+α1受體阻滯劑卡維地洛，結(jié)果死亡率相對危險降低分別為34%、34% 和35%。3個試驗(yàn)均因死亡率的顯著下降而提前結(jié)束，提示選擇性和非選擇性β受體阻滯劑并無差別。當(dāng)卡維地洛與琥珀酸美托洛爾二者均用至目標(biāo)劑量時，并無臨床試驗(yàn)表明，對生存率的優(yōu)越性前者大于后者。因此，國際指南建議，選用臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的制劑：琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛。
酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片屬同一種活性藥物。應(yīng)用美托洛爾平片治療心衰的雙盲隨機(jī)對照MDC試驗(yàn) ，入選383例LVEF＜40%的患者。主要終點(diǎn)死亡或臨床惡化需心臟移植者，治療組相對危險降低 34%，但因樣本量太小，未能達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.058）；臨床惡化需心臟移植者，治療組較對照組顯著減少。美托洛爾平片治療組再住院率也顯著降低。
自2002年中國慢性收縮性心衰治療建議公布后，國內(nèi)一直應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片治療心衰。根據(jù)我國的研究和經(jīng)驗(yàn)，以及國內(nèi)核心期刊800多例的報(bào)道，心衰患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結(jié)合我國的國情，仍建議酒石酸美托洛爾平片可以用來治療心衰。
4．劑量（1）目標(biāo)劑量的確定：β受體阻滯劑治療心衰的劑量并非按患者的治療反應(yīng)來確定，而是要達(dá)到事先設(shè)定的目標(biāo)劑量。國際指南認(rèn)為，應(yīng)盡量達(dá)到臨床試驗(yàn)推薦的目標(biāo)劑量。但中國人和西方人不同，且個體差異很大，因此β受體阻滯劑的治療宜個體化。根據(jù)MERIT-HF亞組分析，低劑量組（平均劑量76mg）和高劑量組（平均劑量192mg），同樣能顯著降低總死亡率、猝死率和住院率，而基礎(chǔ)心率以高劑量組較快，但關(guān)鍵是二組達(dá)到了同樣的目標(biāo)心率67次/分。這就提示每個心衰患者交感神經(jīng)激活的程度不等，對β受體阻滯劑的耐受性亦不相同。心率是國際公認(rèn)的β受體有效阻滯的指標(biāo)，因而，劑量滴定應(yīng)以心率為準(zhǔn)：清晨靜息心率55～60次/分，不低于55次/分，即為達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。一般勿超過臨床試驗(yàn)所用的最大劑量。
（2）起始和維持：①起始治療前和治療期間患者須體重恒定（干體重），已無明顯液體潴留，利尿劑已維持在最合適劑量。如患者有體液不足，易于產(chǎn)生低血壓；如有液體潴留，則增加心衰惡化的危險。②必需從極低劑量開始，如琥珀酸美托洛爾12.5～25mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片6.25mg每日3次，比索洛爾1.25mg每日1次，或卡維地洛爾3.125mg每日2次。如患者能耐受前一劑量，每隔2～4周將劑量加倍；如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)，可延遲加量直至不良反應(yīng)消失。起始治療時β受體阻滯劑可引起液體潴留，需每日測體重，一旦出現(xiàn)體重增加即應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體重，再繼續(xù)加量。如此謹(jǐn)慎的用藥，則β受體阻滯劑的應(yīng)用早期即便出現(xiàn)某些不良反應(yīng)一般均不需停藥，且可耐受長期使用，并達(dá)到目標(biāo)劑量。臨床試驗(yàn)中β受體阻滯劑的耐受性約為85%。臨床試驗(yàn)的最大劑量為琥珀酸美托洛爾200mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片50mg每日3次，比索洛爾10mg每日1次，卡維地洛爾25mg每日2次。
（3）與ACEI合用問題：①患者在應(yīng)用β受體阻滯劑前，ACEI并不需要用至高劑量，因?yàn)樵?#946;受體阻滯劑的臨床試驗(yàn)中大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI。應(yīng)用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者，對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益。②關(guān)于ACEI與β受體阻滯劑的應(yīng)用順序：CIBIS Ⅲ試驗(yàn)比較了先應(yīng)用比索洛爾或依那普利的效益，結(jié)果顯示，兩組的療效或安全性均相似。事實(shí)上，ACEI與β受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是二藥合用，才能發(fā)揮最大的益處。因而，在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。二藥合用以后，還可以根據(jù)臨床情況的變化，分別調(diào)整各自的劑量。
5．不良反應(yīng)的監(jiān)測
（1）低血壓：應(yīng)用含有a受體阻滯作用的β受體阻滯劑尤易發(fā)生，一般出現(xiàn)于首劑或加量的24～48h內(nèi)，通常無癥狀 ，重復(fù)用藥后?？勺詣酉АＪ紫瓤紤]停用硝酸酯類制劑、CCB或其他不必要的血管擴(kuò)張劑。也可將ACEI減量，但一般不減利尿劑劑量。如低血壓伴有低灌注的癥狀，則應(yīng)將β受體阻滯劑減量或停用，并重新評定患者的臨床情況。
（2）液體潴留和心衰惡化：①起始治療前應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干體重狀態(tài)。如有液體潴留，常在β受體阻滯劑起始治療3～5天體重增加，如不處理，1～2周后常致心衰惡化。故應(yīng)告知患者每日稱體重，如在3天內(nèi)增加＞2kg，應(yīng)立即加大利尿劑用量。②如在用藥期間心衰有輕或中度加重，首先應(yīng)加大利尿劑和ACEI用量，以達(dá)到臨床穩(wěn)定。③如病情惡化，β受體阻滯劑宜暫時減量或停用。應(yīng)避免突然撤藥，引起反跳和病情顯著惡化。減量過程應(yīng)緩慢，每2～4天減一次量，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，需再加量或繼用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。④必要時可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動劑更合適，因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。
（3）心動過緩和房室阻滯：和β受體阻滯劑劑量大小相關(guān)，低劑量不易發(fā)生，但在增量過程中危險性亦逐漸增加。如心率低于55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)減量。此外，還應(yīng)注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動過緩的藥物。
（4）無力：本藥應(yīng)用可伴有無力，多數(shù)可在數(shù)周內(nèi)自動緩解，某些患者可很嚴(yán)重而需減量。如無力伴有外周低灌注，則需停用β受體阻滯劑，稍后再重新應(yīng)用，或換用別的類型β受體阻滯劑。
β受體阻滯劑在心衰的應(yīng)用要點(diǎn)
¨ 所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無癥狀性心衰或NYHAⅠ級的患者（LVEF＜40%），均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。
¨ NYHA Ⅳ級心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。
¨ 應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑 。應(yīng)用低或中等劑量ACEI時即可及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。
¨ 禁用于支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率低于60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器）患者。有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用。
¨ 起始治療前患者需無明顯液體潴留，體重恒定(干體重)，利尿劑已維持在最合適劑量。
¨ 推薦應(yīng)用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛 。必須從極小劑量開始（琥珀酸美托洛爾12.5mg/d、比索洛爾1.25mg/d、卡維地洛3.125mg每日2次）。每2～4周劑量加倍。結(jié)合中國國情，也可應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片, 從6.25mg每日3次開始。
¨ 清晨靜息心率55～60次/分，即為β受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。但不宜低于55次/分，也不按照患者的治療反應(yīng)來確定劑量。
¨ β受體阻滯劑應(yīng)用時需注意監(jiān)測： ①低血壓：一般在首劑或加量的24～48 h內(nèi)發(fā)生。首先停用不必要的擴(kuò)血管劑。②液體潴留和心衰惡化：起始治療前，應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干體重狀態(tài)。如在3天內(nèi)體重增加＞2kg，立即加大利尿劑用量。如病情惡化，可將β受體阻滯劑暫時減量或停用。但應(yīng)避免突然撤藥。減量過程也應(yīng)緩慢，每2～4天減一次量，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，必需再加量或繼續(xù)應(yīng)用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。如需靜脈應(yīng)用正性肌力藥，磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動劑更為合適。③心動過緩和房室阻滯：如心率＜55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)將β受體阻滯劑減量。
四、地高辛（Ⅱa類，A級）
長期以來，洋地黃對心衰的治療均歸因于正性肌力作用，即洋地黃通過抑制衰竭心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，從而發(fā)揮正性肌力作用。然而，洋地黃的有益作用可能部分是與非心肌組織Na+/K+-ATP酶的抑制有關(guān)。副交感傳入神經(jīng)的Na+/K+-ATP 酶受抑制，提高了位于左室、左房與右房入口處、主動脈弓和頸動脈竇的壓力感受器的敏感性，抑制性傳入沖動的數(shù)量增加，進(jìn)而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)下達(dá)的交感興奮性減弱。此外，腎臟的Na+/K+-ATP酶受抑，可減少腎小管對鈉的重吸收，增加鈉向遠(yuǎn)曲小管的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腎臟分泌腎素減少。這些研究結(jié)果引出了一個假說，即洋地黃并非只是正性肌力藥物，而是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性起到一定的治療心衰作用。
（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)
一些安慰劑對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，輕、中度心衰患者經(jīng)1～3個月的地高辛治療，能改善癥狀和心功能，提高生活質(zhì)量和運(yùn)動耐量；不論基礎(chǔ)心律為竇性或AF、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用 ACEI，患者均能從地高辛治療中獲益；停用地高辛可導(dǎo)致血流動力學(xué)和臨床癥狀的惡化（PROVED和RADIANCE試驗(yàn)）。
DIG試驗(yàn)主要觀察NYHAⅡ、Ⅲ級的心衰患者，應(yīng)用地高辛治療2～5年，結(jié)果地高辛對總死亡率的影響為中性。但它是正性肌力藥中惟一的長期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的復(fù)合危險。因此，地高辛用于心衰的主要益處與指征是減輕癥狀與改善臨床狀況，在不影響生存率的情況下降低因心衰住院的危險。其次，肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是對重癥患者；還進(jìn)一步確定了對竇性心律患者的療效。與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時，但治療心衰并不需要大劑量。
（二）臨床應(yīng)用
1．患者的選擇?、龠m用于已在應(yīng)用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑治療，而仍持續(xù)有癥狀的慢性收縮性心衰患者。重癥患者可將地高辛與ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑同時應(yīng)用。②另一種方案是：先將醛固酮受體拮抗劑加用于ACEI、β受體阻滯劑和利尿劑的治療上，仍不能改善癥狀時，再應(yīng)用地高辛。③如患者已在應(yīng)用地高辛，則不必停用，但必須立即加用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑ACEI和β受體阻滯劑治療。④地高辛適用于心衰伴有快速心室率的AF患者，但加用β受體阻滯劑對控制運(yùn)動時的心室率效果更佳。⑤由于地高辛對心衰死亡率的下降沒有作用，故不主張?jiān)缙趹?yīng)用。不推薦應(yīng)用于NYHAⅠ級心功能的患者。⑥急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率的AF。急性心衰應(yīng)使用其他合適的治療措施（常為靜脈給藥），地高辛僅可作為長期治療措施的開始階段而發(fā)揮部分作用。
2．禁忌證和慎用的情況?、侔楦]房傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，應(yīng)禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心臟起搏器。②急性心肌梗死（AMI）后患者，特別是有進(jìn)行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛。③與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物（如胺碘酮、β受體阻滯劑）合用時必須謹(jǐn)慎?？岫 ⒕S拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素等與地高辛合用時，可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需十分慬慎,此時地高辛宜減量。
3．應(yīng)用方法 ①制劑：地高辛是惟一經(jīng)過安慰劑對照臨床試驗(yàn)評估的洋地黃制劑，也是惟一被美國“食品與藥品監(jiān)督委員會”（FDA）確認(rèn)能有效治療CHF的正性肌力藥，目前應(yīng)用最為廣泛。地高辛為中速口服制劑，服用后經(jīng)小腸吸收，2～3h血清濃度達(dá)高峰，4～8h獲最大效應(yīng)，85％由腎臟排出，半衰期為36h，連續(xù)口服相同劑量經(jīng)5個半衰期（約7天后）血清濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)。②劑量：目前多采用維持量療法（0.125～0.25mg/d），即自開始便使用固定的劑量,并繼續(xù)維持；對于70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量0.125mg每日1次或隔日1次。如為了控制AF的心室率，可采用較大劑量0.375～0.50mg/d，但這一劑量不適用于心衰伴竇性心率患者。③地高辛血清濃度與療效無關(guān)[19]，不需用于監(jiān)測劑量。根據(jù)目前有限的資料，建議血清地高辛的濃度范圍為0.5～1.0ng/ml。
4．不良反應(yīng) 主要見于大劑量時，自從改用維持量療法后，不良反應(yīng)已大大減少。主要不良反應(yīng)包括：①心律失常（早搏、折返性心律失常和傳導(dǎo)阻滯）；②胃腸道癥狀（厭食、惡心和嘔吐）；③神經(jīng)精神癥狀（視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯亂）。這些不良反應(yīng)常出現(xiàn)在血清地高辛濃度＞2.0ng/ml時，但也可見于地高辛水平較低時。無中毒者和中毒者血清地高辛濃度間有明顯重疊現(xiàn)象，特別在低血鉀、低血鎂、甲狀腺功能低下時。
地高辛在心衰的應(yīng)用要點(diǎn)
¨ 應(yīng)用地高辛的主要目的是改善慢性收縮性心衰的臨床狀況，因而適用于已在應(yīng)用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑治療,而仍持續(xù)有癥狀的心衰患者。重癥患者可將地高辛與ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑同時應(yīng)用。
¨ 地高辛也適用于伴有快速心室率的AF患者，但加用β受體阻滯劑，對運(yùn)動時心室率增快的控制更為有效。
¨ 地高辛沒有明顯的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主張?jiān)缙趹?yīng)用，亦不推薦應(yīng)用于NYHAⅠ級患者。
¨ 急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率的AF。
¨ AMI后患者，特別是有進(jìn)行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛。
¨ 地高辛不能用于竇房阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，除非已按置永久性起搏器；與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物（如胺碘酮、β受體阻滯劑）合用時，必須謹(jǐn)慎。
¨ 地高辛需采用維持量療法，0.25mg/d。70歲以上，腎功能減退者宜用0.125mg一日或隔日一次。¨ 與傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時，但治療心衰并不需要大劑量。
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