近年來，免疫治療成為繼手術(shù)、放療、化療后一種新興的腫瘤治療手段。隨著對腫瘤微環(huán)境的深入了解，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸機制得到進一步研究并獲得學(xué)者們的廣泛認可。阻斷PD-1/PD-L1信號通路以增強T細胞毒性作用、抑制腫瘤免疫逃逸為惡性腫瘤的免疫治療指出了新的方向并成為當下一大研究熱點。本文將對基于阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫療法進行綜述并分析其存在的相關(guān)問題，此外還將結(jié)合國內(nèi)外最新研究成果對這一領(lǐng)域的發(fā)展方向作出展望。
PD-1為免疫球蛋白B7家族的一員，多表達于活化的T細胞和B細胞表面，對免疫細胞的分化和凋亡起重要作用。作為PD-1最主要的配體，PD-L1在多種腫瘤組織中高表達，并與腫瘤的病理類型、臨床病理分期、預(yù)后等密切相關(guān)[1]。研究表明，PD-1通過與其配體PD-L1結(jié)合，并去磷酸化TCR信號通路上的多個關(guān)鍵分子，從而發(fā)揮對免疫應(yīng)答的負性調(diào)節(jié)作用[2]。在健康機體中，PD-1/PD-L1這一信號通路的激活可避免因過度免疫反應(yīng)造成的周圍組織損傷，從而減少自身免疫性疾病的發(fā)生。但在腫瘤微環(huán)境的誘導(dǎo)下，PD-1、PD-L1的表達均異常升高，PD-1/PD-L1通路的激活往往會抑制T細胞免疫應(yīng)答， 介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸，進而導(dǎo)致其發(fā)生、發(fā)展[3]。幸運的是，PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的免疫抑制是可逆的，抑制或阻斷這一通路可恢復(fù)T細胞的活化、增殖及殺傷作用，使得針對這一通路的免疫療法成為可能并迅速取得一系列突破性進展。
2.1 PD-1/PD-L1抑制性抗體 PD-1/PD-L1抑制性抗體通過阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合從而抑制這一通路的負性調(diào)節(jié)作用，根據(jù)其作用靶點的不同可分為PD-1抑制性抗體和PD-L1抑制性抗體:(1)PD-1抑制性抗體:包括Pembrolizumab (Keytruda)、 Nivolumab(Opdivo)、AMP-514、AMP-224等；(2)PD-L1抑制性抗體:包括Atezolizumab(Tecentriq)、Avelumab(MSB0010718C)、Durvalumab(MEDI4736)、MP-DL3280A(RG7446)等。其中Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab等已獲得美國FDA批準上市并用于惡性腫瘤的免疫治療。
2.1.1 PD-1抑制性抗體 Pembrolizumab是一種可與PD-1高親和力結(jié)合的人源化抗PD-1單克隆抗體，主要用于晚期或手術(shù)無法切除且其他藥物治療無效的黑色素瘤、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)等實體瘤的免疫治療。Nivolumab與Pembrolizumab的作用機制相似，對轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)切除的黑色素瘤、NSCLC以及晚期腎細胞癌具有良好而持久的治療效果。一項針對晚期黑色素瘤的多中心臨床試驗表明，應(yīng)用Nivolumab的患者較應(yīng)用達卡巴嗪(Dacarbazine)的患者疾病緩解率明顯提升, 1年生存率明顯延長。另對76例NSCLC患者治療效果進行評估發(fā)現(xiàn)[4]，經(jīng)Nivolumab治療后患者的客觀緩解率達到18%，7%的患者疾病穩(wěn)定時間超過半年，證明NSCLC患者經(jīng)Nivolumab治療可得到明顯的生存獲益。
2.1.2 PD-L1抑制性抗體 Atezolizumab在早期以猴子為模型的動物實驗中，就已對晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤表現(xiàn)出良好的治療效果。作為第一個獲FDA批準上市的抗PD-L1抗體，其目前主要用于膀胱癌的靶向治療。Avelumab常用于卵巢癌與胃癌的治療，目前還被嘗試用于多種實體瘤的治療，包括NSCLC和Merkel細胞癌。Durvalumab早期適應(yīng)癥為PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌，后又被批準用于治療化療無效的PD-L1陽性晚期尿路上皮性膀胱癌。
PD-1/PD-L1抑制性抗體因其良好的療效而備受關(guān)注，但在臨床應(yīng)用時仍存在不可忽視的副作用。資料顯示，1名患者在Avelumab治療胃癌和食管癌結(jié)合部癌的臨床試驗中因藥物相關(guān)肝衰竭而去世[5]；22例(共94例)患者在接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab(抗CTLA-4抗體)治療期間因消化道毒副作用而被迫中止治療[6]；(3～6)%的NSCLC患者在接受抗PD-1/PD-L1抗體治療后出現(xiàn)了不同程度的肺毒性，嚴重時甚至危及生命[7]。這警示人們，PD-1/PD-L1抑制性抗體治療帶來的副作用不容忽視，早期發(fā)現(xiàn)、及時處理治療相關(guān)不良反應(yīng)顯得尤為重要。因此，在治療期間對患者肝、腎、肺等功能的監(jiān)測不可或缺，且為確保用藥安全，必要時可適當減量甚至停止用藥。
2.2 PD-1/PD-L1小分子抑制劑 近年來，靶向PD-1/PD-L1通路的抗體類抑制劑不斷獲得突破性成果，但因其研發(fā)成本昂貴、貯存條件苛刻、適用患者有限、臨床副作用明顯等缺點使得部分學(xué)者將研究思路拓展到靶向PD-1/PD-L1通路的小分子抑制劑。隨著對PD-1與PD-L1蛋白的結(jié)合模式的深入了解，科學(xué)家們開始了靶向相關(guān)通路的小分子藥物的設(shè)計研發(fā)。Aurigene 公司模擬人PD-1胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列設(shè)計出名為AUNP-12的肽衍生物，并通過動物實驗證明了其優(yōu)秀的抗PD-L1作用和良好的抑瘤效果；Liu等[8]發(fā)現(xiàn)氨基或者二甲基氨基甲酸酯取代的間苯二酚可與PD-1結(jié)合從而對PD-1/PD-L1信號通路產(chǎn)生抑制作用；通過分解PD-1與PD-L1相互作用結(jié)構(gòu)并從構(gòu)建的肽庫中進行靶點阻斷分子的篩選，研究人員獲得了可口服的小分子CA-170并正通過Ⅰ期臨床試驗以驗證其臨床效果。
這些小分子抑制劑有效彌補了抗體類抑制劑的相關(guān)缺陷，并在保留較高的靶點親和力的同時維持了其在腫瘤微環(huán)境中的高水平表達。目前小分子抑制劑的研發(fā)仍處于初始階段，對科研工作者來說，這意味著更多的機遇與挑戰(zhàn)。相信隨著對PD-1與其配體PD-L1結(jié)合信息的深入挖掘，更多的小分子活性化合物將被發(fā)現(xiàn)并最終轉(zhuǎn)化為藥物以用于惡性腫瘤的臨床治療。
2.3 PD-1/PD-L1基因敲除 除傳統(tǒng)的PD-1/PD-L1抑制劑外，對PD-1/PD-L1基因進行敲除同樣有助于實現(xiàn)對這一信號通路的阻斷。近年來，以CRISPR-Cas9技術(shù)為代表的第3代基因編輯技術(shù)得到迅猛發(fā)展，與傳統(tǒng)的鋅指核酸酶(zinc-finger nuclease， ZFN)技術(shù)、轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)核酸酶(transcription activator-like effector nuclease， TALEN)技術(shù)相比，CRISPR-Cas9技術(shù)操作更加簡單，并可通過構(gòu)建多個向?qū)NA (Small guide RNA， SgRNA)靶向多個位點實現(xiàn)Cas9蛋白對多個基因的平行編輯。目前，CRISPR-Cas9已成功用于PD-1/PD-L1的基因敲除以抑制腫瘤免疫逃逸， 增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，并已通過一系列研究證明了它的可行性。
2.3.1 PD-1基因敲除 CRISPR-Cas9技術(shù)通過靶向T細胞中的PD-1基因特異性位點并對其進行切割從而達到敲除基因的目的。經(jīng)CRISPR-Cas9技術(shù)編輯的T細胞的表型、活化狀態(tài)、增殖能力較普通T細胞無顯著差異，且可表現(xiàn)出更強烈的殺傷作用。Su等[9]將從黑色素瘤和胃癌患者收集的T 細胞靶向敲除PD-1基因并與高表達PD-L1 的黑色素瘤和胃癌細胞共培養(yǎng)時，發(fā)現(xiàn)T細胞的毒性作用以劑量依賴的方式增強并促進腫瘤細胞的死亡。相似的結(jié)論在另一項研究中也得到了驗證，并且在隨后建立的荷瘤小鼠模型中，研究小組發(fā)現(xiàn)，相較對照組和空白組，注射PD-1敲除的LMP2A-CTL(由LMP2A蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異性CTL)的小鼠生存率明顯提高、腫瘤實質(zhì) CD3+ T細胞浸潤增加并伴隨IL-2、IFN-γ等抗腫瘤細胞因子水平的升高[10]。CRISPR-Cas9技術(shù)介導(dǎo)T細胞PD-1基因敲除這一治療策略的可行性已得到初步驗證。目前，全球首例應(yīng)用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除T細胞中的PD-1基因并將其回輸體內(nèi)以治療肺癌的人體臨床試驗正在進行當中[11]，研究者將在確保安全性的前提下對這一療法的有效性展開進一步的評估。
2.3.2 PD-L1基因敲除 目前，CRISPR-Cas9技術(shù)用于PD-L1基因敲除的探索相對淺顯匱乏，但仍有研究表明，PD-L1基因敲除后的骨肉瘤細胞株(KHOS和MNNG/HOS)對多柔比星和紫杉醇的耐藥性明顯降低，另經(jīng)三維細胞培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，對腫瘤細胞進行PD-L1基因敲除可在抑制腫瘤細胞增殖的同時顯著抑制細胞成瘤[12]。這一結(jié)果在某種程度上為此種治療策略的可行性提供了證據(jù)，但仍然需要進一步的動物實驗以及臨床試驗來驗證。
目前用于對傳統(tǒng)放化療療法進行治療監(jiān)測的最常用和最有效的標準為WHO 標準[13]和 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)標準[14]，二者均根據(jù)腫瘤大小的變化以及病灶縮減情況對臨床療效進行評價。然而，與傳統(tǒng)對腫瘤細胞發(fā)揮直接細胞毒性作用的治療策略不同，以PD-1/PD-Ll阻斷為代表的免疫治療主要通過抑制腫瘤免疫逃逸, 誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答以產(chǎn)生抗腫瘤作用，其臨床作用機制與放化療等傳統(tǒng)治療手段有著顯著區(qū)別[15]。除此之外，腫瘤的免疫治療往往具有延遲效應(yīng)，在治療過程中，大量的免疫細胞需要通過募集、增殖的過程產(chǎn)生并浸潤到腫瘤實質(zhì)中以發(fā)揮作用，因此在治療早期瘤體的改變往往并不明顯甚至有增大的趨勢，即疾病的“假性進展”。據(jù)統(tǒng)計，“假性進展”在免疫治療案例中發(fā)生的比例為(7～10)%，若按照傳統(tǒng)的評價標準，往往會對治療效果產(chǎn)生錯誤估計甚至誤認為治療無效從而中斷免疫治療。因此傳統(tǒng)的治療評價標準并不完全適用于腫瘤免疫治療。
為解決上述問題，一項參考傳統(tǒng)評價體系同時結(jié)合免疫治療特點的免疫相關(guān)反應(yīng)標準(immune-related Response Criteria， irRC)被制定出來，irRC將可測量的新發(fā)病灶計入腫瘤負荷中，并將腫瘤負荷與基線腫瘤負荷進行比較從而對臨床治療效果做出評估。1例用Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的臨床案例顯示在用藥初期患者的總腫瘤負荷仍明顯增加，繼續(xù)用藥后患者腫瘤負荷開始明顯減少并低于基線水平[16]。另1項多中心臨床試驗證明9.7%按傳統(tǒng)標準診斷為疾病進展的黑色素瘤患者在堅持應(yīng)用Ipilimumab后仍表現(xiàn)出較明顯的腫瘤抑制效果[17]。這一系列臨床治療經(jīng)驗表明，免疫治療對于早期總腫瘤負荷增加或出現(xiàn)新發(fā)病灶的部分患者仍具有臨床治療意義。遵從irRC標準繼續(xù)用藥的同時對腫瘤負荷進行監(jiān)測可在一定程度上規(guī)避對免疫治療效果的錯誤評估，由此irRC標準用于免疫療效評價較傳統(tǒng)評價標準更加準確合理，是指導(dǎo)免疫治療臨床實踐的標準與準則。
目前，阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫療法已成功從實驗室走向臨床并展示出極大的應(yīng)用前景，但在實踐過程中同樣表現(xiàn)出了一定的局限性。一方面，只有約25%的患者適用于此種免疫療法并能夠從中獲益，從而極大地限制了這一療法的應(yīng)用范圍。另一方面，單獨應(yīng)用免疫療法的治療效果往往有限，因此其在腫瘤治療過程中仍然處于輔助地位。但值得欣慰的是，已有研究表明蛋白質(zhì)修飾、腸道微生態(tài)及聯(lián)合治療或可為彌補這一療法的相關(guān)缺陷帶來希望，此外探索新的思路和方向以篩選并擴大該療法的適用人群、增強其免疫療效必將成為未來的一大研究熱點。
4.1 蛋白質(zhì)修飾與PD-1/PD-L1通路 研究證明體內(nèi)高表達PD-L1的患者對PD-1/PD-L1阻斷治療有著更高的應(yīng)答率和更好的臨床療效[18]，因此探索調(diào)控PD-L1表達的相關(guān)通路或可增強PD-L1表達，擴大適用人群，增強治療療效。已有相關(guān)研究表明組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑可使PD-L1基因組蛋白乙?；娇焖偕险{(diào)從而增強黑色素瘤中PD-L1表達，且在小鼠癌癥模型中證明HDAC抑制劑與抗 PD-1 免疫療法相結(jié)合可增強黑色素瘤的治療效率[19]；另有研究人員發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白D-CDK4激酶和cullin 3-SPOP E3連接酶可有效調(diào)節(jié)PD-L1蛋白豐度，SPOP的功能突變可抑制泛素化介導(dǎo)的PD-L1降解、增加PD-L1表達并在小鼠和人原發(fā)性前列腺癌模型中減少腫瘤淋巴細胞浸潤[20]。上述實驗表明蛋白質(zhì)修飾是調(diào)控PD-1/PD-L1通路的重要途徑，對其進行調(diào)控和反調(diào)控即可實現(xiàn)對PD-L1表達的調(diào)控，從而達到提高免疫治療應(yīng)答率、加強免疫治療效果的目的。且隨著對蛋白質(zhì)修飾的深入研究，相信更多調(diào)控PD-L1豐度的位點將被挖掘出來，從而為更多的患者帶來希望。
4.2 腸道微生態(tài)與PD-1/PD-L1阻斷治療 近年來，腸道微生態(tài)與免疫治療療效的相關(guān)性逐漸受到重視。2015年，Sivan等[21]發(fā)現(xiàn)具有某些腸道細菌的小鼠在接受免疫檢查點抑制劑治療時，往往表現(xiàn)出更好的治療效果，這初步揭示了腸道細菌與以檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫療法之間的關(guān)系。2017年，1項對接受過PD-1抗體治療的包括肺癌、腎癌等不同癌癥的49例患者的腸道菌群研究[22]發(fā)現(xiàn)，不含Akkermansia muciniphila細菌的患者疾病復(fù)發(fā)率明顯升高，同時生存期明顯縮短。隨后建立的動物模型表明，移植此種腸道細菌的小鼠較未移植小鼠對PD-1抑制劑產(chǎn)生的應(yīng)答更加強烈，同時通過喂養(yǎng)此種細菌可提升小鼠對該免疫療法的應(yīng)答率。與此同時，另1項對黑色素瘤患者的研究也同樣證實了腸道菌群在PD-1抑制劑治療中扮演著關(guān)鍵的角色[23]。因此，1項以上述研究為理論基礎(chǔ)，計劃用糞便移植物對患者腸道菌群進行調(diào)整，從而提高患者對PD-1抑制劑治療應(yīng)答率、增強免疫治療效果的臨床試驗正在計劃與籌備當中。雖然腸道菌群能否真正影響PD-1抑制劑的療效仍需要進一步的臨床試驗加以驗證，但檢測患者糞便標本以確定是否存在相關(guān)細菌從而篩選出該免疫療法的適用人群或?qū)⒊蔀橼厔?，且隨著相關(guān)糞菌移植臨床試驗的展開，其或?qū)⒊蔀樘岣逷D-1/PD-L1阻斷治療應(yīng)答率、增強免疫治療療效的重要手段。
4.3 聯(lián)合治療 考慮到腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性以及腫瘤治療的綜合性，單純阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫治療療效往往有限，因而，臨床上常將其與傳統(tǒng)放化療、其他免疫檢查點抑制劑等聯(lián)用以充分發(fā)揮抑瘤效果[24]。
4.3.1 聯(lián)合放化療 相對于手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療手段，免疫治療仍處于輔助地位，常作為輔助手段與放化療聯(lián)用以達到療效的最大化。已有研究證明，將PD-1/PD-L1抑制劑與放化療聯(lián)用可明顯提升抗腫瘤效果。此外，研究人員將PD-1敲除的LMP2A-CTL與放療聯(lián)合作用于荷瘤小鼠并觀察瘤體的大小變化，發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤消退的情況明顯優(yōu)于放療或免疫治療任何單一方式[10]。
4.3.2 免疫檢查點共阻斷 近年來，免疫檢查點的聯(lián)合阻斷成為1項新的研究熱點。基礎(chǔ)研究表明，PD-1與CTLA-4的共同阻斷能夠增強腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫應(yīng)答[25]。1項將Nivolumab與 Ipilimumab聯(lián)用以治療晚期黑色素瘤的臨床試驗結(jié)果顯示PD-1與CTLA-4的共同阻斷可明顯改善患者的總體生存期和客觀緩解率[26]。此外，實驗表明LAG-3以及PD-1基因雙重阻斷可促進抗原提呈細胞活化T細胞以增強并引發(fā)新的免疫應(yīng)答[27]。最新1項入組68名PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的晚期惡性黑色瘤患者的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑與LAG-3抑制劑聯(lián)用可有效控制患者疾病進展[28]。另有相關(guān)臨床研究證明協(xié)同使用TIM-3與PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌患者的T細胞耗竭狀態(tài)[29]。
此外，抗腫瘤疫苗[30]、T細胞嵌合抗原受體[31]、共刺激因子受體激活劑[32]等均在動物實驗中被證明可增強PD-1/PD-L1抑制劑的抑瘤作用。與此同時，更多的聯(lián)合治療方案正在計劃與進行當中以實現(xiàn)對PD-1/PD-L1信號通路的充分阻斷，從而更好地發(fā)揮抑瘤效果。
近年來，基于阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫療法飛速發(fā)展，并逐漸從實驗室走向臨床，為廣大腫瘤患者帶來了希望。但是，在關(guān)注其治療效果的同時，也應(yīng)清楚地認識到此種療法的局限性和治療相關(guān)的副作用。當下，對于新的治療靶點和治療策略的研究成為新的潮流。相信隨著對腫瘤微環(huán)境、免疫逃逸機制的深入探索，這一免疫療法必將實現(xiàn)新的突破性進展，為腫瘤免疫治療的發(fā)展添磚加瓦，為癌癥患者帶來更多福音。
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