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今天我們來說mTOR通路，信號通路上百條，mTOR通路憑借其在生理病理上的意義，在眾多的通路中脫穎而出。mTOR，全名mammalian target of rapamycin，雷帕霉素受體蛋白，而目前主要的研究集中在哺乳動物，所以加了一個mammalian。
生命活動需要能量，細胞也需要一些生長以及代謝所必須的相關(guān)結(jié)構(gòu)和蛋白，于是也需要一些簡單的小分子來合成所需物質(zhì)，能量和這些小分子都是碳水化合物的分解所得。
能量的代謝通常都伴隨著物質(zhì)的代謝，物質(zhì)循環(huán)也伴隨著能量的產(chǎn)生與利用，這樣的過程需要根據(jù)細胞與機體的物質(zhì)和能量的需求狀態(tài)進行精細的調(diào)節(jié)以維持生命活動的穩(wěn)定。而明星分子mTOR則是調(diào)節(jié)生長與代謝的這樣的一個樞紐分子，那它具體是怎么參與代謝調(diào)控的呢？
PI3K-AKT-mTOR是經(jīng)典的響應(yīng)胰島素信號的通路。當(dāng)進食后，被分解的葡萄糖進入血液促進胰島素的釋放，胰島素作為響應(yīng)營養(yǎng)富余的信號，會指導(dǎo)細胞進行吸收利用這些營養(yǎng)。
Insulin首先結(jié)合細胞表面受體通過IRS1激活PI3K-AKT通路，AKT直接促進Glucose的吸收，同時通過AKT-TSC1/2-RheB-mTORC1激活mTORC1的活性，mTORC1進一步指導(dǎo)合成利用glucose進行生物合成相關(guān)的酶進行營養(yǎng)的儲存。RheB是一種小G蛋白，小G蛋白激活后可直接調(diào)控mTORC1，介導(dǎo)的激素類即細胞表面信號到mTORC1，這是眾多mTORC1調(diào)節(jié)方式中的一種方式。
這一過程既包括吸收也包括吸收后的利用調(diào)節(jié)，這樣一條龍的調(diào)節(jié)方式，通常被很多科研工作者理解為mTORC1被激活后，既可以合成糖原、可以促進翻譯，也可以促進生長。
這樣籠統(tǒng)的理解顯然是有失偏頗的，也是我們經(jīng)常對文獻理解的一個誤區(qū)。實際上Insulin激活mTORC1大部分情況下是和糖代謝相關(guān)，而IGF（胰島素樣生長因子）激活mTORC1才主要涉及細胞的生長相關(guān)。mTORC1激活后分別調(diào)控的底物理論上是有差別的，非常具體的調(diào)控與底物信息等仍有待進一步研究。
三大營養(yǎng)物質(zhì)其中糖類，前面已經(jīng)提到主要通過Insulin與細胞表面受體間接調(diào)節(jié)mTORC1的活性。而氨基酸被吸收后則可以直接激活mTORC1的活性。Sabatini發(fā)現(xiàn)mTORC1的激活主要有2步：
首先在氨基酸存在的情況下，小G蛋白Rags被激活，結(jié)合mTOR協(xié)助其定位于溶酶體膜表面。然后定位于膜表面的小G蛋白Rheb蛋白被來自生長因子的信號激活后才可以激活mTOR的活性。這里的由氨基酸直接激活mTOR的調(diào)節(jié)模式雖然不經(jīng)由來源于細胞表面的信號，也是由小G蛋白Rags所介導(dǎo)。
既然在growth factor和氨基酸都存在的情況下mTOR才可以被完全激活，那也就是在物質(zhì)和能量都富余的情況下才具備活化mTOR的條件。這一點正說明了mTOR作為代謝調(diào)節(jié)的樞紐具有信息整合的作用。試想一下，如果glucose富余而氨基酸短缺的情況下，細胞拿什么材料去合成，來完成生長呢？
所以這個時候glucose更多的是用來轉(zhuǎn)化成氨基酸而非能量儲存，所以mTOR未被激活。相反在氨基酸富余而glucose不足的情況下，合成所需的能量補給不足，氨基酸這個時候更多的可能會被用來分解而提供細胞活動所需能量，所以mTOR也必然不能被激活。
這正看出mTOR的調(diào)節(jié)模式也反映了細胞代謝平衡機智的策略。比較有意思的是，兩條線路都是經(jīng)由小G蛋白的信號，那么細胞的代謝穩(wěn)態(tài)比如氨基酸和糖類之間的生化轉(zhuǎn)化的信號如何感知呢？是否小G蛋白參與其中起到重要的作用呢？引人遐想。
mTOR對自噬的調(diào)節(jié)本質(zhì)上也是生長和代謝之間的調(diào)節(jié)。這其中有營養(yǎng)因素，也有能量因素。自噬是當(dāng)細胞的營養(yǎng)物質(zhì)或能量不足時，細胞為了維持自己的基本生存需要，就會通過溶酶體降解一些相對次要的蛋白，以及一些相對多余的細胞器，來供給物質(zhì)和能量。
除了能量的主要載體ATP相對不足，即AMP/ATP上升，營養(yǎng)供應(yīng)不足，mTORC1的活性也會不足，于是mTORC1釋放了對自噬起始調(diào)節(jié)的抑制。另一方面來自PI3K-AKT，MAPK cascades信號對mTORC1的調(diào)控也體現(xiàn)了生長調(diào)節(jié)與代謝之間的聯(lián)系。此外，P53/基因組的穩(wěn)定性也可直接調(diào)節(jié)mTORC1的活性，也增加了這方面的證據(jù)。
既然mTOR對代謝有這么大的影響，眾所周知，腫瘤就是個能耗大戶，那抑制mTOR通路是不是就能影響腫瘤的生長呢？
還真有這種研究，雷帕霉素就是經(jīng)典的mTOR的抑制劑，能夠同時抑制住通路中兩個大塊頭mTORC1和mTORC2的活性。那是不是只要用它就能很好的限制住腫瘤呢？
沒那么簡單，下面的一個負反饋的圖就很好的說明了這個原因。
當(dāng)mTOR被長期抑制后，S6K1的活性也會降低，S6K1對RTK的反饋抑制回路就會被解除，那么，將會有更多的補償回路來補償AKT和AGKs這些促進生存的因子，此外S6K1還可以抑制MEK-ERK信號通路，同樣雷帕霉素可以解除對MEK-ERK的抑制，抑制臨床上表現(xiàn)為雷帕霉素抵抗性。
有研究表明，雷帕霉素并非完全抑制了mTORC1的全部活性，在不同的底物可能各有差別。對于4E-BP1只是短暫或部分抑制其磷酸化，當(dāng)S6K1-IRS1的負反饋回路使得PI3K-AKT的激活，最終可能還會導(dǎo)致4E-BP1的過磷酸化以及mTORC1其他促進腫瘤的功能。
科學(xué)家試圖設(shè)計mTOR的抑制劑以期對抗腫瘤。競爭ATP結(jié)合的抑制劑Torin 1和PP242都有很好的臨床療效，但仍然無法回避S6K1-IRS1的反饋回路。再想下去，如果保持mTORC1的活性保持對AKT活性負反饋的完整性，而只抑制mTORC2的活性。
這樣就可以抑制AKT的Ser473的磷酸化抑制其活性，然而后續(xù)的研究卻發(fā)現(xiàn)，雖然AKT的Ser473的磷酸化被抑制，理論上Thr308的磷酸化不會被引發(fā)，實際的情況卻是在此背景下Thr308位可能通過其他的路徑得以補償，mTORC2的抑制對AKT活性的影響恐怕只會影響到部分底物如FOXO1和FOXO3。
而最近幾年的策略集中在對mTOR和PI3K雙重抑制劑，這兩種蛋白激酶都屬于PI3K蛋白激酶家族。從原理上說，它不僅抑制了mTOR的活性，也直接抑制了AKT的活性，所以很好的規(guī)避了S6K1-IRS1的反饋回路。雙重抑制劑PI-103也展示了良好的殺死淋巴癌的效果，但是這樣的雙重抑制劑對正常的淋巴組織卻一樣有毒副作用。針對mTOR的腫瘤治療方案依然任重道遠。
對mTOR靶向治療腫瘤的嘗試也很好的證實腫瘤是一個種調(diào)動了整個系統(tǒng)的系統(tǒng)性疾病，這大概是腫瘤難以對付的最重要的原因。對于簡單的病因的腫瘤，治療則相對較為容易。
對于復(fù)雜的病因引起的腫瘤，可能最初也是由單因素引起的細胞內(nèi)部對生長增殖自我約束機制的破壞，而簡單點的破壞可能會被自我修復(fù)，也可能引起連鎖的正反饋的約束的逃逸，引發(fā)腫瘤。這好比細胞社會中，如果機體受到的外界因素的傷害不能抵御時，那么細胞個體便會不依賴整體協(xié)作而作為個體而努力存活下去。
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