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本文回顧了常規(guī)和新型治療選擇的療效和安全性數(shù)據(jù)，并討論了它們在不同疾病亞型中的適應(yīng)癥。專家表示盡管常規(guī)治療通常有效，但10-15%的患者存在難治性疾病，并且與長期免疫抑制相關(guān)的安全問題令人擔(dān)憂。新型治療選擇提供了幾個(gè)優(yōu)勢，但也有局限性。一些藥物的長期治療安全性數(shù)據(jù)尚不完全。在治療決策中必須考慮新藥的作用機(jī)制和不同MG亞型的免疫病理機(jī)制。將新藥物整合到MG的治療方案中可以顯著改善疾病管理。

重癥肌無力（MG）是神經(jīng)肌肉傳遞（NMT）中最常見的疾病，基于特定抗體檢測的患者亞組劃分成為個(gè)體化治療的必要條件。在重癥肌無力（MG）中，主要的抗原（Ag）是神經(jīng)肌肉連接處（NMJ）的后突觸蛋白：乙酰膽堿受體（AChR）、肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）。致病性IgG抗體會(huì)導(dǎo)致后突觸膜的改變和AChR的喪失，從而影響神經(jīng)肌肉傳遞。因此可分為乙酰膽堿受體抗體相關(guān)的重癥肌無力（AChR-MG）、攜帶MuSK抗體的重癥肌無力（MuSK-MG）、攜帶LRP4和Agrin抗體的重癥肌無力（LRP4和Agrin抗體相關(guān)的MG）以及血清陰性的重癥肌無力（SNMG）。幾十年來，MG的治療多為長期藥物治療，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，主要采用類固醇和免疫抑制劑，以及通過治療性胸腺切除術(shù)進(jìn)行長期免疫調(diào)節(jié)。盡管這種綜合治療方法通常有效，但很少能達(dá)到完全穩(wěn)定的緩解，大多數(shù)患者仍然依賴免疫抑制治療。此外，10-15%的MG患者存在難治性疾病，即使在長期治療后仍然經(jīng)歷嚴(yán)重的無力和臨床復(fù)發(fā)。最近，生物制劑作為有效的治療方法出現(xiàn)。這些藥物能夠清除B細(xì)胞或破壞MG免疫病理過程的末端階段，降低抗體水平或抗體誘導(dǎo)的補(bǔ)體激活。

本文將回顧MG的治療選擇及其在患者亞組中的當(dāng)前應(yīng)用，并根據(jù)臨床試驗(yàn)和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)討論其優(yōu)勢和局限性。

 癥狀治療 

乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChE-I）通過延長突觸間隙中乙酰膽堿的半衰期來改善神經(jīng)肌肉傳遞（NMT）。口服AChE-I是MG的一線治療方法，但大多數(shù)中度至重度患者無法完全控制癥狀，仍然需要免疫抑制治療。絕大多數(shù)MG患者在應(yīng)用吡啶斯?。╬yridostigmine）后癥狀改善，可從低劑量開始治療，并根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性逐漸增加劑量。MuSK抗體陽性的患者對吡啶斯汀通常沒有反應(yīng)，部分MuSK-MG患者使用3,4-二氨基吡啶（3,4-diaminopyridine）有效，但這種效果在一項(xiàng)3期隨機(jī)對照試驗(yàn)中沒有得到證實(shí)（clinicaltrial.gov編號(hào)：NCT03304054）。另外對沙丁胺醇的反應(yīng)性已在個(gè)別病例中觀察到，需要在進(jìn)一步研究中得到證實(shí)。 

 免疫抑制治療 

對于癥狀治療無法滿意控制疾病的患者，需要接受基于類固醇和免疫抑制劑的免疫治療。

糖皮質(zhì)激素（GCs）的抗炎和免疫抑制作用主要通過GC受體對基因轉(zhuǎn)錄的活性介導(dǎo)。其中潑尼松（Prednisone）和潑尼松龍（Prednisolone）具有快速的治療效果，是對癥治療無效的重度MG患者的一線免疫抑制治療。不良事件（動(dòng)脈高壓、糖尿病、青光眼、庫欣樣外貌、骨質(zhì)疏松、皮膚脆弱、病毒性疾病的復(fù)活和情緒變化）的風(fēng)險(xiǎn)在老年患者和存在合并癥的患者中更高。

免疫抑制劑在慢性治療中可作為類固醇替代劑或單藥治療用于對糖皮質(zhì)激素不敏感或不耐受的患者?？勾x物（硫唑嘌呤、麥考酚酯、甲氨蝶呤）、鈣調(diào)神經(jīng)酶抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司）和烷化劑環(huán)磷酰胺已被用于MG的治療。硫唑嘌呤是MG的一線免疫抑制劑，存在罕見的特異反應(yīng)，如流感樣綜合征、發(fā)熱、不適和皮疹，或由肝毒性和白細(xì)胞減少。麥考酚酯（MMF）在大型臨床研究中顯示出療效顯著且耐受性良好，其肝毒性和白細(xì)胞減少等不良事件較少見。環(huán)孢素有潛在的腎毒性，他克莫司起效快速、安全性良好。目前對甲氨蝶呤的經(jīng)驗(yàn)有限，是MG的第三線免疫抑制劑?？傮w而言，所有MG亞型對傳統(tǒng)的免疫抑制治療都有反應(yīng)。長期治療中免疫抑制劑可以替代GCs，但在停藥后，往往會(huì)復(fù)發(fā)。并且長期應(yīng)用GCs和免疫抑制劑會(huì)增加感染和癌癥的易感性。

 短期治療 

短期治療適用于需要快速改善的情況，比如嚴(yán)重的帶狀肌無力。血漿置換（PLEX）可以清除循環(huán)中的可溶性分子，如抗體和細(xì)胞因子。靜脈免疫球蛋白（IVIg）可以增加致病性抗體的降解，減少T和B細(xì)胞的活化，抑制補(bǔ)體沉積，并下調(diào)炎癥因子。PLEX可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的低血壓和心律失常，并且當(dāng)需要中心靜脈通路時(shí)，并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加；與IVIg相關(guān)的最嚴(yán)重的不良事件是腎功能衰竭加重。對于難治性或不能耐受免疫抑制劑的患者，除了PLEX和IVIg外，皮下免疫球蛋白（SCIg）可能是一種有效且耐受良好的替代療法。

 胸腺切除術(shù) 

對于所有患有胸腺瘤的患者，無論肌無力的擴(kuò)展程度和亞型如何，均應(yīng)進(jìn)行胸腺切除術(shù)。

對于非腫瘤性胸腺的患者，進(jìn)行治療性胸腺切除術(shù)旨在改善肌無力，其理論基礎(chǔ)是胸腺在AChR-MG發(fā)病機(jī)制中的作用。但在MuSK-MG中，多中心回顧性盲目評(píng)估證實(shí)了胸腺切除術(shù)并沒有產(chǎn)生有益效果，并且沒有數(shù)據(jù)支持LRP4-MG和SNMG中胸腺切除術(shù)的作用。

 B細(xì)胞靶向藥物 

B淋巴細(xì)胞在自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，通過抗體產(chǎn)生、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)和抗原呈遞引起T細(xì)胞激活。當(dāng)前的證據(jù)表明，在重癥肌無力中，自身免疫的B細(xì)胞逃避了耐受檢查點(diǎn)，并發(fā)育成產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞。目前有幾種針對B細(xì)胞的耗竭療法正在研究中。Inebilizumab是一種抗CD19單克隆抗體，通過作用于B細(xì)胞的所有成熟階段來靶向B細(xì)胞，已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)脊髓炎譜系障礙患者，目前正在進(jìn)行3期隨機(jī)對照試驗(yàn)中評(píng)估其在MG治療中的效果（ClinicalTrials.gov注冊號(hào)：NCT04524273）。另一種更選擇性的藥物是針對循環(huán)漿細(xì)胞的抗CD38單克隆抗體mezagitamab，目前正在進(jìn)行2期試驗(yàn)中評(píng)估其在難治性MG中的療效（NCT04159805）。Bortezomib是一種用于治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑，在實(shí)驗(yàn)性MG中顯示出積極的效果。針對促進(jìn)B細(xì)胞分化的細(xì)胞因子的生物制劑中，針對IL-6通路的藥物顯示出很大的潛力?？笽L-6單克隆抗體托珠單抗在難治性重癥肌無力患者中具有療效，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)針對廣泛性AChR-MG患者的托珠單抗二期臨床試驗(yàn)（NCT05067348）；阻斷IL-6受體的扎特利珠單抗也正在進(jìn)行重癥肌無力的評(píng)估（NCT04963270）。

利妥昔單抗（RTX）能夠顯著減少循環(huán)中處于分化前階段的B淋巴細(xì)胞。在無對照的研究中，利妥昔單抗在所有重癥肌無力亞型和難治性患者中均顯示出療效，對于未能對單次糖皮質(zhì)激素治療起效的MuSK-MG患者，推薦盡早使用利妥昔單抗作為治療選擇。但在一項(xiàng)針對AChR-MG患者的二期臨床試驗(yàn)中，利妥昔單抗在主要終點(diǎn)（糖皮質(zhì)激素劑量減少75%）方面并不優(yōu)于安慰劑。利妥昔單抗的不良事件包括增加感染的易感性、血液疾病、脫發(fā)斑禿以及陣發(fā)性心房顫動(dòng)。

 補(bǔ)體抑制劑 

目前有兩種單克隆抗體（mAb）被批準(zhǔn)用于AChR-MG的治療，即依庫珠單抗（eculizumab）和拉瓦珠單抗（ravulizumab），它們都靶向C5，阻斷C5-C9末端補(bǔ)體的活化。所有接受補(bǔ)體抑制劑治療的患者都需要接種針對腦膜炎雙球菌的疫苗。真實(shí)世界的經(jīng)驗(yàn)顯示，在難治性AChR-MG患者中，依庫珠單抗改善了疾病進(jìn)程，減少了對免疫抑制治療的需求，并且耐受性良好。依庫珠單抗對于患有胸腺瘤或呼吸危機(jī)的患者也具有療效，在妊娠期間耐受性良好。在一項(xiàng)回顧性研究中，依庫珠單抗在改善MG疾病進(jìn)程方面比利妥昔單抗更有效；但這兩種藥物都不能降低MG危機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)。拉伐珠單抗是一種具有延長半衰期和效果持續(xù)時(shí)間的工程化單克隆抗體，與依庫珠單抗相比具有更長的作用時(shí)間。另外Zilucoplan是一種結(jié)合C5和C5b補(bǔ)體蛋白的大環(huán)肽，藥物試驗(yàn)的結(jié)果尚未完全發(fā)表，開放標(biāo)簽延長研究仍在進(jìn)行中。其他補(bǔ)體抑制劑如抗C5的pozelimab、干擾RNA cemdisiram（NCT05070858）以及抗因子D的vemircopan（NCT05218096）目前正在評(píng)估中。

 阻斷FcRn 

新生兒晶體可結(jié)晶受體（FcRn）是IgG和白蛋白半衰期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。具有高親和力的工程抗體可以通過選擇性減少IgG回收并降低循環(huán)總IgG（包括致病性抗體）來改善MG和其他抗體介導(dǎo)的疾病。Efgartigimod是一種人源IgG1衍生的Fc片段，已獲批治療MG。efgartigimod輸注能迅速且持續(xù)降低血清IgG和AChR抗體水平。不良事件通常較輕。Rozanolixizumab在大規(guī)模3期MycarinG研究（NCT03971422）中進(jìn)行了評(píng)估，其結(jié)果尚未完全發(fā)布。Nipocalimab（NCT04951622）和Batoclimab（NCT05403541）的隨機(jī)對照試驗(yàn)正在進(jìn)行中。這一類藥物中的所有藥物都與低免疫球蛋白血癥以及理論上增加的感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，最常見的不良事件包括頭痛、胃腸不適和輕微感染。

近年來，由于技術(shù)進(jìn)步和成功的臨床試驗(yàn)，重癥肌無力（MG）治療取得了巨大進(jìn)展。新的治療選擇具有多個(gè)優(yōu)勢，如對免疫系統(tǒng)的更選擇性作用和相對良好的安全性。一些藥物已經(jīng)在臨床實(shí)踐中可用，而其他藥物正在開發(fā)或研究中。如何將舊藥物和新藥物整合到MG管理中是一個(gè)有爭議的問題。在病情嚴(yán)重的患者中，糖皮質(zhì)激素仍然是主要的治療方法，免疫抑制劑可作為激素替代治療，并增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的療效，但長期治療會(huì)帶來嚴(yán)重的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。Eculizumab和其他補(bǔ)體抑制劑在難治性AChR-MG中是一種很好的選擇， RTX可以被認(rèn)為是MuSK-MG的真正改變疾病進(jìn)程的治療方法。補(bǔ)體抑制劑和FcRn阻斷劑都具有快速的治療效果，在嚴(yán)重受影響的患者中可能有誘導(dǎo)治療的潛在效果，并可用于治療MG危機(jī)和惡化階段。但目前存在的一個(gè)非常重要的問題是這些非常昂貴的治療方法療效的持續(xù)時(shí)間并不明確，應(yīng)這些方面進(jìn)行進(jìn)一步研究，為制定有效且可持續(xù)的治療方案提供幫助。

參考文獻(xiàn)：

1.Evoli A, Damato V. Conventional and emerging treatments and controversies in myasthenia gravis. Expert Rev Neurother. 2023 May;23(5):445-456. doi: 10.1080/14737175.2023.2207739. Epub 2023 May 3. PMID: 37102669.