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骨質(zhì)疏松癥是一種全身性的骨骼系統(tǒng)疾病，其特征是骨量減少和骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨骼脆性增加，骨折風(fēng)險增高[1]。根據(jù)其發(fā)病原因可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松兩大類[2,3]。本指南僅針對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥引起的脆性骨折所制定。

脆性骨折亦稱為骨質(zhì)疏松性骨折，是骨質(zhì)疏松癥的最嚴(yán)重后果[2]。20世紀(jì)80年代開始就有關(guān)于脆性骨折的臨床研究，在2002年Lacent刊文進(jìn)行了綜述[4]，經(jīng)過40余年的發(fā)展，如今脆性骨折的臨床治療取得了長足的進(jìn)展。脆性骨折是大部分骨質(zhì)疏松患者的首發(fā)癥狀和就診原因[5]。該類骨折通常指在日?；顒踊蛘咻p微創(chuàng)傷(從站立或更低高度跌倒)時發(fā)生的骨折[6,7]。該類骨折最常見的發(fā)生部位為胸腰段椎體、髖部、橈骨遠(yuǎn)端和肱骨近端[8,9]。事實(shí)上，對50歲以上的成年人來說，除去手指、足趾、面部和顱骨等，近期在任何主要骨骼部位發(fā)生的非暴力骨折都可以被認(rèn)為與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)[10]。脆性骨折可造成疼痛和重度傷殘，其中髖部和椎體骨折可降低預(yù)期壽命，長期臥床者1年內(nèi)致死率可達(dá)20%，永久性致殘率可達(dá)50%[1,11]。其外科治療以內(nèi)固定或關(guān)節(jié)置換手術(shù)為主，需根據(jù)骨折部位及患者個體情況采用個性化治療方案。

患者一旦發(fā)生脆性骨折，其再骨折風(fēng)險明顯高于沒有脆性骨折病史的患者。這種再骨折風(fēng)險在首次脆性骨折發(fā)生的第1年內(nèi)比沒有脆性骨折病史的患者高2.7倍，且該風(fēng)險通常在骨折2年以后才趨于穩(wěn)定[12,13]。我們將脆性骨折發(fā)生后的24個月稱為脆性骨折后再骨折的'高風(fēng)險期'，該階段是二次骨折預(yù)防的關(guān)鍵階段。此階段即使是接受了手術(shù)治療的患者也存在較高的再骨折風(fēng)險[5]。這都說明術(shù)后患者立即開始規(guī)范化的抗骨質(zhì)疏松治療十分重要。

據(jù)文獻(xiàn)報道，全球有2億女性罹患骨質(zhì)疏松癥，而每3s就有1例骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生[14]，其中50%的女性和20%的男性在50歲后會遭遇1次骨質(zhì)疏松性骨折[15,16]。在中國，每年新發(fā)髖部骨折68.7萬，髖部骨折患者再發(fā)髖部骨折風(fēng)險增加2.5倍[2,5,17]。整體脆性骨折患者數(shù)量也在增加，從1990~2006年間，僅北京地區(qū)髖部骨折患者，超過50歲女性數(shù)量增加2.8倍，男性增加1.6倍[18]。事實(shí)上，盡管脆性骨折患者數(shù)量高發(fā)，脆性骨折后再骨折風(fēng)險高，但無論是臨床醫(yī)生還是患者都缺乏對脆性骨折術(shù)后規(guī)范化抗骨質(zhì)疏松治療的充分認(rèn)識，本指南對脆性骨折后抗骨質(zhì)疏松治療提出全流程建議，供臨床參考。

所有由非暴力或輕微暴力引起的骨折均應(yīng)考慮是否為脆性骨折，其中老年髖部骨折、椎體壓縮性骨折均為其典型代表。脆性骨折患者的臨床表現(xiàn)與骨折患者相似，可以通過影像學(xué)檢查(X線、CT或MRI)明確診斷。目前，根據(jù)學(xué)術(shù)界的共識是一旦確診為脆性骨折，即可同時明確骨質(zhì)疏松癥，且可診斷為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥，無需根據(jù)雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)進(jìn)行骨量評估后再行診斷。

雖然脆性骨折的診斷不依賴于DXA測定的骨密度(bone mineral density, BMD)[5,17]，但是骨折圍手術(shù)期的骨密度檢查對于骨量的跟蹤評估、后期藥物治療療效評價以及提升患者治療依從性有一定幫助。為了便于臨床評估，現(xiàn)將骨質(zhì)疏松癥診斷的標(biāo)準(zhǔn)：DXA測量股骨近端或腰椎椎體骨密度的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2,3]提供如表1。其中T值是患者的BMD與年輕成人參考人群BMD之間的SD差值。

表1  骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

對于發(fā)生脆性骨折的患者，建議在圍術(shù)期應(yīng)做好宣教工作。住院期間是宣教的黃金時間，醫(yī)護(hù)應(yīng)充分與患者及家屬做好溝通，明確告知脆性骨折患者屬于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松人群，骨折后1~2年再發(fā)骨折風(fēng)險極高;反復(fù)的骨折會降低生活自理能力、并且降低預(yù)期壽命;骨質(zhì)疏松癥是一種慢性疾病，帶病生存時間長，需要有效干預(yù)和長期管理[19]。

足量鈣和維生素D的攝入可以減少骨折風(fēng)險，也是抗骨質(zhì)疏松藥物治療的基礎(chǔ)[20]。鈣和維生素D的每日最佳攝入量尚不明確。能從飲食攝取足夠鈣的絕經(jīng)后婦女不需要額外補(bǔ)充鈣劑。鈣的單日總攝入量(飲食加補(bǔ)充劑)不應(yīng)超過2 000 mg，攝入過多可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)[21]，包括增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險。過量的維生素D攝入，特別是與鈣劑聯(lián)合使用，也可能會引起高鈣血癥、高鈣尿和腎結(jié)石等并發(fā)癥。對于膳食攝入量不足的患者，建議使用鈣和維生素D補(bǔ)充劑作為基礎(chǔ)治療。

鍛煉可以增加骨的合成代謝，可減少跌倒風(fēng)險[22,23]，并可有效降低老年人的整體骨折發(fā)生風(fēng)險[24]，特別是老年女性髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險[25]。雖然鍛煉對骨密度提升作用有限[26,27]，但仍建議患有骨質(zhì)疏松癥患者選擇可負(fù)擔(dān)且能夠長期堅持的負(fù)重鍛煉方式。

吸煙可加速骨流失[28]，并影響某些抗骨質(zhì)疏松藥物(如雌激素類)的治療效果[29]，因此建議所有脆性骨折術(shù)后的患者進(jìn)行戒煙。此外，患者應(yīng)該避免酗酒，如果可能，應(yīng)避免長期服用可以增加骨丟失的藥物(如糖皮質(zhì)激素類等)。

現(xiàn)有研究證實(shí)，近期的脆性骨折患者再骨折風(fēng)險顯著升高[30,31,32]。其中，對于椎體和髖部骨折患者，均有充足證據(jù)證實(shí)藥物治療可以顯著降低二次骨折風(fēng)險[33,34,35]?；颊呖稍谛g(shù)后全身情況穩(wěn)定后進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療[5]。

抗骨質(zhì)疏松類藥物主要分抗骨吸收藥物和促合成藥物兩類。雙膦酸鹽類(包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸等)、地舒單抗、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、激素類藥物均屬于抗骨吸收藥物。雙膦酸鹽類藥物能特異的與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，從而減少骨質(zhì)吸收。地舒單抗是一種人免疫球蛋白G2單克隆抗體，能夠靶向抑制核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)，從而抑制破骨細(xì)胞功能，減少骨質(zhì)吸收[36,37,38];選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是一類非甾體化合物，能與雌激素受體結(jié)合，依據(jù)靶組織和激素內(nèi)環(huán)境的不同，表現(xiàn)為雌激素激動劑和(或)雌激素拮抗劑。促合成藥物以甲狀旁腺激素類似物(特立帕肽)為代表。特立帕肽是人甲狀旁腺素PTH的1-34氨基酸片段，具有促進(jìn)骨形成的作用。此外，國外有2個新藥(包括Romosuzumab和Abaloparatide)已經(jīng)上市，但國內(nèi)暫未上市。另有一些藥物因副作用大或降低骨折風(fēng)險作用相對較弱，一般不作為高?；驑O高危人群的治療首選，如降鈣素類、雷尼酸鍶、維生素K等，其中降鈣素類藥物可用于老年骨質(zhì)疏松癥中重度疼痛的患者，使用時間一般不超過3個月[39,40,41,42]。以上各類藥物特點(diǎn)及副作用見附表2。需要注意的是，目前所有抗骨質(zhì)疏松治療均應(yīng)建立在每日足量鈣和維生素D攝入的基礎(chǔ)上進(jìn)行，以確保治療效果。

表2  抗骨質(zhì)疏松治療藥物

抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合治療與序貫治療目前尚缺少高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。序貫治療方面，由于骨質(zhì)疏松癥屬于慢性疾病，患者帶病生存時間長，隨著人群壽命的延長，序貫治療在臨床實(shí)踐中有需要，但是目前最優(yōu)的治療順序尚不明確。有少量研究表明，抗骨吸收藥物使用之后，使用特立帕肽存在髖部骨密度下降的現(xiàn)象。因此有學(xué)者推薦，對于有條件的患者，可先使用促骨形成藥物，然后再使用抗骨吸收藥物。聯(lián)合治療方面,小樣本研究提示：地舒單抗與特立帕肽聯(lián)用可以顯著增加骨密度，但是缺少降低再骨折風(fēng)險方面的數(shù)據(jù)，該方案在極高危人群中的療效和安全性有待進(jìn)一步研究。促合成藥物與其它抗骨吸收藥物(雌激素、雙膦酸鹽類藥物等)聯(lián)合使用同樣缺少足夠證據(jù)，現(xiàn)有研究表明：促合成藥物與其他抗骨吸收藥物對骨密度提升作用有限，由于缺少降低骨折風(fēng)險方面數(shù)據(jù)，上述聯(lián)合策略有待進(jìn)一步研究[43,44,45]。

口服雙膦酸鹽類藥物因其安全性，有效性和經(jīng)濟(jì)性等多方面原因可作為脆性骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物治療的首選藥物，地舒單抗因其良好的安全性及有效性可作為另一種選擇。

雙膦酸鹽類藥物已在多項(xiàng)大型臨床研究中證實(shí)了其有效性和安全性，這類藥物可有效降低患者椎體、非椎體和髖部骨折風(fēng)險[46,47,48]。應(yīng)在完善必要的生化檢查、糾正電解質(zhì)異常、排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥后盡早開始抗骨質(zhì)疏松治療，首選口服藥物，如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽。脆性骨折術(shù)后患者可以站立或坐直30 min以上則可以啟動口服雙膦酸鹽類藥物治療?？诜p膦酸鹽類藥物副反應(yīng)發(fā)生率較低，主要以輕度上消化道癥狀為主，罕見的副反應(yīng)包括不典型股骨骨折和下頜骨壞死，這類并發(fā)癥發(fā)生可能與雙膦酸鹽類藥物長期使用有關(guān)[49]。

雙膦酸鹽類藥物通過抑制破骨細(xì)胞活性來抑制骨吸收。骨折二期愈合的骨痂塑型期，需要成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞協(xié)同發(fā)揮作用，所以理論上講雙膦酸鹽類藥物有可能會妨礙骨折的愈合。但事實(shí)上多數(shù)臨床試驗(yàn)均未表明雙膦酸鹽類藥物影響骨折愈合,HORIZON復(fù)發(fā)性骨折試驗(yàn)分析顯示，在髖部骨折修復(fù)術(shù)后早期(2周內(nèi))、2~4周、4~6周或6周后應(yīng)用唑來膦酸，唑來膦酸組與安慰劑組的骨折不愈合率無差異[50,51]。這一結(jié)果為脆性骨折術(shù)后早期藥物治療提供了依據(jù)。

口服雙膦酸藥物使用的禁忌證有如下幾點(diǎn)：①導(dǎo)致食管排空異常的食管疾病或術(shù)后狀態(tài)，②不能站立或坐直30 min以上，③慢性腎臟病，④低鈣血癥，⑤藥物過敏。如果患者不能坐起或消化道無法耐受，可以選擇靜脈注射唑來膦酸[50]。

對于無法耐受口服雙膦酸鹽的患者，可以選擇唑來膦酸、地舒單抗或特立帕肽，具體需要根據(jù)患者骨質(zhì)情況及身體狀況、療效、不良反應(yīng)和患者個人偏好綜合決定[52]。唑來膦酸使用時可能會出現(xiàn)一過性流感樣癥狀，特別是初次使用的患者，需要醫(yī)生與患者溝通并積極對癥處理;對于骨折高風(fēng)險人群，也可以選擇地舒單抗，特別是合并腎功能受損的患者，但地舒單抗停藥后椎體骨折風(fēng)險升高，需要患者長期使用，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況綜合決策[53,54]。對于骨折風(fēng)險極高的人群，特別是合并椎體多處骨折的絕經(jīng)后女性，可以使用促合成藥物特立帕肽[55]。研究證實(shí)特立帕肽類藥物比雙膦酸鹽類藥物能夠更有效地降低骨折風(fēng)險，長期用藥的安全性也得到驗(yàn)證[55]。特立帕肽需每日皮下給藥，且單劑價格昂貴，從其有創(chuàng)的給藥方式和經(jīng)濟(jì)性考量，可能會降低患者長期用藥的依從性[56,57]。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物可降低腰椎骨折風(fēng)險。我們推薦將其用于不耐受任何雙膦酸鹽、地舒單抗或不能使用特立帕肽且深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險較低的患者，或是浸潤性乳腺癌風(fēng)險較高的女性患者[58,59]。

雌激素-孕激素聯(lián)合治療雖然能夠降低骨折風(fēng)險，但其代價是增加了發(fā)生乳腺癌、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中和靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險[60,61];若單獨(dú)使用雌激素治療，雖然不增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險，但仍增加腦卒中和深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險[62]。對于脆性骨折人群，激素替代療法不推薦為首選治療，僅適用于不能耐受其他藥物治療或需同時治療更年期綜合征的較為年輕的女性患者。

雙膦酸鹽類藥物使用時長需遵循的一般原則是：使用阿侖膦酸類或利塞膦酸類5年或唑來膦酸3年后，根據(jù)骨折風(fēng)險評估來決定是否繼續(xù)使用[63,64]。對于有脆性骨折病史的患者，這類人群屬于骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重階段，再骨折風(fēng)險高。雙膦酸鹽治療可持續(xù)3~5年，評估風(fēng)險和收益后決定后續(xù)治療方案(Grade 1C)，后續(xù)的治療方案包括：維持治療、更換藥物以及藥物假期。對再骨折風(fēng)險高的患者應(yīng)再使用5年的雙膦酸鹽治療;對再骨折低風(fēng)險的患者可考慮藥物假期，但藥物假期何時啟動以及持續(xù)多久尚存在爭議，仍需進(jìn)一步高質(zhì)量詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。學(xué)術(shù)界認(rèn)為采用藥物假期可能在療效和不良事件之間取得平衡[65,66,67,68]。脆性骨折術(shù)后患者屬于高風(fēng)險或極高風(fēng)險人群，必要時可使用雙膦酸鹽治療6~10年再行評估。

甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白類似物的治療時間不應(yīng)超過24個月。治療時間超過2年藥物效果未經(jīng)證實(shí)、有骨肉瘤發(fā)生的潛在風(fēng)險[56,68]。停用特立帕肽后，仍有骨折高風(fēng)險的患者，可在停藥后開始雙膦酸鹽藥物治療[69](Grade 2B)。不能耐受口服或靜脈給予雙膦酸鹽類的患者，可選用地舒單抗(用于女性或男性)或雷洛昔芬(僅用于女性)。

地舒單抗能夠增加骨密度，并降低骨折風(fēng)險[36,37,38]。地舒單抗需長期使用，F(xiàn)REEDOM研究表明，持續(xù)使用地舒單抗10年，BMD仍維持增長[70]。而停用地舒單抗會導(dǎo)致快速的骨丟失、存在潛在腰椎骨折風(fēng)險增加的可能[71,72]。地舒單抗使用方法為每6個月1次。因此，如果地舒單抗治療推遲超過2~3個月或停用，應(yīng)給予其他抗骨吸收藥物(如雙膦酸鹽類藥物)以預(yù)防快速骨丟失和椎體骨折。

定期對患者進(jìn)行療效評價可以判斷抗骨質(zhì)疏松治療效果[73,74,75]。常用的監(jiān)測手段有2種：通過DXA測量BMD;測量骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物，包括骨鈣素和Ⅰ型前膠原N端前肽(N-terminal propeptide of type Ⅰprocollagen, PINP), Ⅰ型膠原N端肽(N-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen, NTX)和Ⅰ型膠原C端肽(C-terminal telopeptide of type Ⅰcollagen, CTX)，評估骨代謝狀態(tài)。

在藥物治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血清維生素D3、血鈣、尿鈣等。此外，藥物治療前后可完善BMD檢測，為后續(xù)療效判斷提供基線參考標(biāo)準(zhǔn)，但不應(yīng)為了完善BMD檢查而延誤抗骨質(zhì)疏松藥物的啟動。治療早期可通過觀察骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物來了解藥物作用效果、評估療效和患者用藥依從性[8,76]。療效評價的監(jiān)測時間點(diǎn)尚存有爭議，可以考慮在抗骨質(zhì)疏松治療后1~2年后，每1~2年復(fù)查骨密度，每3~6個月酌情復(fù)查骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)[8,49,52]。如果療效肯定可適當(dāng)延長監(jiān)測間隔。經(jīng)過規(guī)范的抗骨質(zhì)疏松治療后，患者仍出現(xiàn)持續(xù)的骨密度減低或多次脆性骨折的發(fā)生，應(yīng)考慮再次排查繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的可能。

臨床醫(yī)生還可根據(jù)骨折風(fēng)險評估工具(如FRAX工具)來評估脆性骨折患者10年髖部骨折和主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險，根據(jù)該發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行量化風(fēng)險分級(表3)。如今已有針對中國地區(qū)的版本[77]，可以更準(zhǔn)確地為臨床決策提供參考。

表3  骨折風(fēng)險分級