知否？奧希替尼耐藥機(jī)制逐一告破！四大策略助力肺癌治療！

2019.03.07

人表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）給EGFR基因敏感突變患者帶來(lái)巨大的臨床獲益。經(jīng)歷近15年的臨床實(shí)踐探索與持續(xù)的新藥研發(fā)，目前已問(wèn)世的三代EGFR-TKIs類藥物，主要包括：第一代吉非替尼、厄洛替尼以及?？颂婺幔ㄖ袊?guó)自主研發(fā)的1.1類新藥），第二代藥物主要有阿法替尼和達(dá)克替尼，第三代藥物奧希替尼也于2018年獲批上市。

大部分患者在使用一代或二代EGFR-TKI治療后會(huì)產(chǎn)生耐藥，耐藥患者中約50%發(fā)生了EGFR T790M突變。奧希替尼是第三代EGFR-TKI，能夠高效、選擇性的作用于EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，同時(shí)具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。相關(guān)研究表明，服用奧希替尼(AZD9291)的平均耐藥期大約為11個(gè)月，那么，奧西替尼耐藥后該如何應(yīng)對(duì)呢？

首先，介紹一下第三代EGFR-TKIs——奧希替尼！

奧斯替尼|塔格瑞斯簡(jiǎn)介

英文名稱：

Osimertinib

商品名：

塔格瑞斯 | Tagrisso/Tagrix（俗稱AZD9291）

價(jià)格：

51000元/盒，低保患者免費(fèi)獲贈(zèng)，非低保連續(xù)服藥滿4個(gè)月后贈(zèng)藥8個(gè)月

靶點(diǎn)：

T790M

適應(yīng)癥：

主要用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌

副作用：

副作用較輕微，主要是紅疹、指甲變色和腹瀉等

隨著三代EGFR TKI奧希替尼在臨床的廣泛應(yīng)用，探尋奧希替尼的耐藥機(jī)制，從而精準(zhǔn)克服耐藥，已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。敲定EGFR T790M突變晚期NSCLC接受奧希替尼治療的耐藥機(jī)制后，再對(duì)癥下藥！

2018 年在德國(guó)慕尼黑舉行了極具影響力的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)，靶向治療作為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）重要的治療模式，在ESMO大會(huì)上亦有眾多研究報(bào)道，關(guān)于三代EGFR TKI奧希替尼耐藥機(jī)制的報(bào)道更是引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注與認(rèn)可。

奧希替尼耐藥的原因是什么？

研究報(bào)道顯示：奧希替尼耐藥主要與旁路激活、下游信號(hào)的上調(diào)、其他位點(diǎn)的突變、小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等有關(guān)。

具體地說(shuō)，無(wú)論奧希替尼一線或二線用藥，耐藥后突變多為MET擴(kuò)增及C797X共突變，相關(guān)的后續(xù)治療方案的研究也主要集中于這兩個(gè)基因突變的用藥。但是，T790M突變丟失（約42%-68%）是奧西替尼耐藥的主要原因，提示體內(nèi)腫瘤細(xì)胞群分布比例發(fā)生變化。

有些患者同時(shí)存在不同耐藥機(jī)制，最常見的包括EGFR C797S突變伴隨MET基因擴(kuò)增。其它的耐藥機(jī)制包括但不局限于除C797S突變的其他EGFR獲得性罕見突變以及EGFR，HER2，KRAS，PIK3CA基因擴(kuò)增等。

奧西替尼耐藥后處理方案有哪些？

【一】根據(jù)最新2019第二版NCCN指南，對(duì)于奧希替尼耐藥后的治療方案做出了如下推薦！

對(duì)于以下三類肺癌患者，

1.無(wú)癥狀進(jìn)展；

2.有癥狀的腦轉(zhuǎn)移（配合腦轉(zhuǎn)移處理，如全腦放療、培美曲賽、替莫唑胺、鞘內(nèi)注射等）；

3.有癥狀的全身性（顱外）孤立病灶。

NCCN指南推薦可以考慮根治性局部治療（如立體定向放療或手術(shù)），同時(shí)繼續(xù)使用奧希替尼！

對(duì)于全身性多發(fā)病灶的肺癌患者，指南建議使用系統(tǒng)性治療（全身化療）。

奧希替尼耐藥后無(wú)可用靶向處理方案該怎么辦？

阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可以考慮作為TKI耐藥后的治療。此外，值得注意的是，不論P(yáng)DL1表達(dá)如何，PD1免疫治療作為EGFR/ALK突變肺癌靶向耐藥后的二線治療，并不是很有效。

雖然NCCN指南并未推薦靶向治療作為奧希替尼耐藥后的方案，但已有多個(gè)研究結(jié)果證實(shí)可用靶藥來(lái)克服奧西替尼耐藥，下面，一起來(lái)看！

【二】奧希替尼耐藥后有新突變的靶藥治療策略有哪些？

1.MET擴(kuò)增（比例約為20%）為奧希替尼最常見的耐藥原因。對(duì)此目前處理方式比較明確，采用奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑方式即可成功克服。目前的MET靶藥也較多，有克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC280、替泊替尼（Tepotinib）、Capmatinib等，所以?shī)W希替尼耐藥的患者應(yīng)積極進(jìn)行MET基因的檢測(cè)。

2.繼發(fā)耐藥突變C797X突變（主要是為C797S類型），發(fā)生率15%左右。但治療上需注意是否單發(fā)還是與T790M共發(fā)，共發(fā)是順式還是反式。對(duì)于單發(fā)C797S，一代TKI即可解決。但更常見的是共發(fā)，要明確區(qū)分順式和反式。當(dāng)T790M突變和C797S突變位于同一條染色體上，我們稱之為順式構(gòu)型（cis）；位于相對(duì)面的染色體上，稱之為反式構(gòu)型（trans）。兩種方式的治療策略完全不同。

有研究案例顯示：

針對(duì)順式突變，治療方式為奧希替尼聯(lián)合貝伐單抗+布加替尼，三藥聯(lián)合可能起關(guān)鍵作用；

針對(duì)反式突變，治療方式為1代EGFR靶藥聯(lián)合3代EGFR靶藥【易瑞沙（吉非替尼）聯(lián)合奧希替尼治療可能起到較好的療效】。（通過(guò)基因檢測(cè)可檢出順?lè)词?，如有基因檢測(cè)等相關(guān)咨詢，可直接點(diǎn)擊下方在線咨詢。）

針對(duì)C797S單突變（無(wú)T790M），有用1代EGFR靶藥（吉非替尼）成功控制的案例。

3.HER2的繼發(fā)擴(kuò)增。有研究表明，采用HER2單抗曲妥珠單抗+多西他賽治療成功的案例。

4.RET融合，奧希替尼聯(lián)合BLU-667治療案例，表明該方案耐受性良好，患者腫瘤明顯縮小，病情得到控制。

5.BRAF突變，研究表明，采用奧希替尼+康奈非尼（encorafenib）治療方案可明顯減少癌細(xì)胞增殖。

【三】無(wú)可用靶向藥怎么辦？

還有化療及免疫治療策略！奧希替尼耐藥患者理論上都應(yīng)積極轉(zhuǎn)歸化療。Mok TS的研究顯示化療對(duì)于經(jīng)治的T790M陽(yáng)性患者有效率可達(dá)31%，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）有4.4個(gè)月。除了常規(guī)化療，研究顯示間插治療及再挑戰(zhàn)EGFR靶藥的方法也有一定的臨床療效！

化療方案包括間插治療（即化療與靶藥輪換治療）和化療后再挑戰(zhàn)奧希替尼兩種。另有研究表明，無(wú)可用靶向治療的情況下，免疫治療方案對(duì)PDL1高表達(dá)及抽煙者來(lái)說(shuō)是獲益人群。

寫在最后

全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)提醒大家：在服用奧西替尼耐藥后，依然要保持積極心態(tài)配合治療，奧希替尼的主要耐藥突變包括C797S共突變、MET擴(kuò)增，其余原因還有KRAS突變、HER2擴(kuò)增、BRAF突變、小細(xì)胞轉(zhuǎn)化等等。因此建議患者在奧希替尼出現(xiàn)耐藥后，應(yīng)積極進(jìn)行基因檢測(cè)，盡快制定下一步治療方案。另外，對(duì)于未知原因或無(wú)靶藥可用的患者，應(yīng)轉(zhuǎn)歸化療，化療后亦可再嘗試靶藥。部分患者可選擇免疫用藥。

我們相信，在科研人員在奧希替尼耐藥新機(jī)制的不斷探索中，對(duì)應(yīng)的治療策略應(yīng)運(yùn)而生，為肺癌患者的生存獲益作出了巨大保障！最后，為大家介紹兩位國(guó)際上知名度很高的頂級(jí)肺癌專家！如有國(guó)際專家會(huì)診需求，可直接與全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部預(yù)約，電話400-666-7998。