2021年12月16日，由北京協(xié)和醫(yī)院林巖松教授和南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授共同牽頭全國20余家醫(yī)院開展的“阿帕替尼治療局部進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）”的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究（REALITY）在JAMA Oncology（IF=31.777）上全文發(fā)表。
作為國內(nèi)首個原研的抗血管小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑，阿帕替尼在甲狀腺癌領(lǐng)域已開展多項探索，早期研究成果曾發(fā)表于多部業(yè)內(nèi)1區(qū)雜志，登上美國甲狀腺協(xié)會年會（ATA）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）等國際學(xué)術(shù)舞臺。此次阿帕替尼攜REALITY研究再次榮登國際頂刊，值得領(lǐng)域內(nèi)同道關(guān)注。
為及時同步領(lǐng)域內(nèi)前沿進(jìn)展，本報特整理該研究內(nèi)容，以饗同道。
REALITY研究取得出色數(shù)據(jù)：mPFS 22.21 vs 4.47個月，mOS未達(dá)到vs 29.9個月
一、研究設(shè)計
REALITY研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照III期臨床研究，入組患者來自中國的20余家醫(yī)院?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)為：①組織病理類型為分化型甲狀腺癌（DTC）②放射性碘難治 ③入組前12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展 ④PS評分0-2分。入組患者1:1隨機(jī)分配至阿帕替尼組（500 mg，qd）和安慰劑組，如發(fā)生疾病進(jìn)展，則進(jìn)行交叉或繼續(xù)進(jìn)行阿帕替尼治療。研究擬入組118例患者，計劃在發(fā)生60%的事件數(shù)時進(jìn)行期中分析。
主要研究終點(diǎn)為研究者評估的無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)為總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。
二、研究結(jié)果
自2017年2月17日首例患者入組，截至2020年3月15日，92例入組患者中51例（61.4%）發(fā)生疾病進(jìn)展，研究者揭盲進(jìn)行了期中分析。
兩組患者年齡、性別、組織學(xué)類型、分期、碘攝取情況等基線特征無顯著差異，基本一致。
在療效方面，阿帕替尼組和安慰劑組的中位PFS分別為22.21個月（95%CI：10.91-未達(dá)到）和4.47個月（95%CI：1.94-9.17），HR=0.26（95%CI：0.14-0.47），P＜0.0001。亞組分析顯示阿帕替尼組中的所有亞組均顯示出PFS獲益。
圖1：阿帕替尼組與安慰劑組的PFS K-M曲線（注釋：NR：未達(dá)到）
阿帕替尼組和安慰劑組的中位OS分別為未達(dá)到（95%CI：26.25-未達(dá)到）和29.9個月（95%CI：18.96-未達(dá)到），HR=0.42（95%CI：0.18-0.97），P=0.0356。
圖2：阿帕替尼組與安慰劑組的OS K-M曲線（注釋NR：未達(dá)到）
表1顯示，阿帕替尼組對比安慰劑組ORR（54.3% vs 2.2%）和DCR（95.7% vs 58.7%）得到顯著改善。
表1：阿帕替尼組與安慰劑組的腫瘤應(yīng)答率
在安全性方面，高血壓、手足綜合征和蛋白尿是最常見的不良事件，總體可耐受和控制。
三、研究結(jié)論
阿帕替尼可顯著延長RAIR-DTC患者的PFS和OS，安全性可耐受。推薦阿帕替尼作為RAIR-DTC患者新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
RAIR-DTC臨床治療方案有限，阿帕替尼多項探索成績可期
甲狀腺癌是最為常見的一種內(nèi)分泌惡性腫瘤，其中約90%~95%為分化型甲狀腺癌（DTC）。雖然多數(shù)DTC經(jīng)過規(guī)范化的手術(shù)、131I治療及TSH抑制治療后預(yù)后較好，但仍有超過60%的局部晚期/轉(zhuǎn)移性DTC患者最終會發(fā)展為RAIR-DTC。
對RAIR-DTC的治療，既往僅有阿霉素等化療藥物可選。此后抗血管生成等靶向藥物的進(jìn)展為臨床帶來了新的希望，但直到2017年和2020年底，索拉非尼和侖伐替尼才在我國獲批用于RAIR-DTC患者，且存在費(fèi)用較高、藥物可及性低、治療后耐藥等困境。因此我國局部晚期/轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的臨床治療仍有著未被滿足的巨大需求。
原研抗血管生成藥物阿帕替尼在局部進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC領(lǐng)域探索已久。2016年，由林巖松教授團(tuán)隊牽頭開展的阿帕替尼治療RAIR-DTC的II期探索性研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組，ORR和DCR分別達(dá)到80%和95%，這一出色結(jié)果榮登2019美國甲狀腺年會（ATA），并發(fā)表于業(yè)內(nèi)1區(qū)雜志（如J Clinical Endocrine Metabolism, Endocrine related Cancer等），受到學(xué)界廣泛關(guān)注。此后開展的III期REALITY研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，阿帕替尼相較于安慰劑提高了近18個月的PFS、降低了58%的死亡風(fēng)險，進(jìn)一步證明了阿帕替尼治療局部進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者的療效?；诔錾臄?shù)據(jù)，REALITY研究在2020年歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會（ESMO）會議上以口頭報道的形式向全球?qū)W者公布了結(jié)果。2021年《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）DTC診療指南》也基于該研究結(jié)果，推薦阿帕替尼用于局部進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者（II級專家推薦，IB類證據(jù)）。
基于阿帕替尼在甲狀腺癌領(lǐng)域的目前成績，學(xué)界正在探索將阿帕替尼用于局晚期、不可手術(shù)甲狀腺癌患者的術(shù)前新輔助治療中，期待此類研究早日取得出色結(jié)果，進(jìn)一步擴(kuò)大阿帕替尼在甲狀腺癌領(lǐng)域的獲益人群。
結(jié)語
近幾年，我國自主研發(fā)創(chuàng)新藥進(jìn)展迅猛，成績顯著。阿帕替尼作為我國“十一五”、“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項重點(diǎn)產(chǎn)品，目前在國內(nèi)已獲批晚期胃癌和肝癌兩項適應(yīng)癥，在甲狀腺癌、肺癌等不同瘤種的治療中均有諸多探索和成績，臨床應(yīng)用前景廣闊。
此次阿帕替尼REALITY研究成果發(fā)表于國際頂刊，再次彰顯了中國創(chuàng)新藥實(shí)力，在國際舞臺展現(xiàn)了中國原研的力量，期待越來越多的中國原研藥物走向國際舞臺，為中國患者帶來更適合中國人的治療選擇。
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