MSC的臨床研究風(fēng)風(fēng)火火開(kāi)展了許多年，卻無(wú)法取得可信服的治療結(jié)果。研究者開(kāi)始冷靜反思：具有治療功能的間充質(zhì)干細(xì)胞為何會(huì)臨床治療無(wú)效？這篇文章或許會(huì)讓你有所啟發(fā)。
撰文丨東海先生
來(lái)源丨間充質(zhì)干細(xì)胞
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是臨床應(yīng)用的明星之一，已經(jīng)有很多很多報(bào)道間充質(zhì)干細(xì)胞嘗試治療多種疾病。這里說(shuō)的能“治療”多種疾病，但不代表MSC就是這些疾病的最佳或唯一選擇，也不代表MSC能治好這些疾病，只能說(shuō)有研究者嘗試過(guò)MSC治療這些疾病。有些確實(shí)就沒(méi)有效果，有些效果還挺不錯(cuò)。如果沒(méi)效，那就探討是否屬于適應(yīng)癥，MSC并非包治百?。蝗绻行?，那就探討如何優(yōu)化，做到最佳。
影響MSC的療效，有很多因素，本文主要幾個(gè)關(guān)鍵影響因素；其他影響因素還包括疾病類(lèi)型、疾病進(jìn)程、實(shí)施醫(yī)生的醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)院整體實(shí)力水平等等。
MSC相關(guān)的關(guān)鍵影響因素：細(xì)胞質(zhì)量、注射途經(jīng)、最佳劑量、治療時(shí)機(jī)。大概這四個(gè)因素，目前還沒(méi)定論，屬于東海先生個(gè)人觀點(diǎn)！但隨著研究的發(fā)展，卻是越來(lái)越明朗。
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細(xì)胞質(zhì)量
不同廠家生產(chǎn)出來(lái)的同一種藥物，質(zhì)量之間存在一些差異，尤其是進(jìn)口藥和國(guó)產(chǎn)藥相比較，我相信大家都沒(méi)什么意見(jiàn)。同樣的情況也存在不同的干細(xì)胞公司。
先來(lái)大概定義一下 “細(xì)胞質(zhì)量” 指的是什么？
我認(rèn)為細(xì)胞質(zhì)量指單位細(xì)胞或單個(gè)細(xì)胞所對(duì)應(yīng)的生物學(xué)效力；效力越高，細(xì)胞質(zhì)量越好。那么，什么是生物學(xué)效力（Biological Efficacy，也可以縮寫(xiě)為bio-efficacy）？
先來(lái)理解什么是效力，英文單詞是efficacy，不是effectiveness，effectiveness是指效果。
效力包括強(qiáng)度（strength）和效果（effectiveness）兩個(gè)因素，即相同強(qiáng)度（一般指濃度）下所取得的效果。因此，我們談效力的時(shí)候，一定是要明確到做具體的事情。效力這個(gè)概念廣泛用于生物界，包括殺蟲(chóng)劑、藥物。這個(gè)概念也引用到干細(xì)胞領(lǐng)域。比如《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》就提到生物學(xué)效力試驗(yàn)用于判斷干細(xì)胞制劑與治療相關(guān)的生物學(xué)有效性。
因此，討論MSC的細(xì)胞質(zhì)量或生物學(xué)效力，就離不開(kāi)具體的適應(yīng)癥。我們應(yīng)該在一個(gè)適應(yīng)癥范圍內(nèi)談?wù)撨@個(gè)效力如何如何。比如，MSC同時(shí)具有免疫抑制和促進(jìn)血管再生的功能，分別治療兩大類(lèi)不同的疾病，那么相對(duì)應(yīng)的就有兩個(gè)生物學(xué)效力指標(biāo)。
但是，現(xiàn)在的MSC基礎(chǔ)和臨床研究尚未進(jìn)入這個(gè)細(xì)分的領(lǐng)域，這里就籠統(tǒng)的談一談細(xì)胞質(zhì)量和哪些因素相關(guān)。
有一些參數(shù)可以反映間充質(zhì)干細(xì)胞的質(zhì)量，比如細(xì)胞活率、供體特性、克隆形成能力、細(xì)胞大小、免疫抑制能力和細(xì)胞因子分泌量。這里簡(jiǎn)要介紹細(xì)胞活率和供體特性。
1、細(xì)胞活率（cell viability）
這個(gè)好理解。就是MSC進(jìn)入人體之前，MSC針劑里還有多少M(fèi)SC是活的？在文獻(xiàn)中明確提及MSC的細(xì)胞活率的情況不多見(jiàn)。不同的臨床研究所用的細(xì)胞活率有所不同，細(xì)胞活率有>80%，有>85%，有88.2± 6.1%，有90%-97%，有>92%，有>95%，還有存在>70%的情況。不少?lài)?guó)外的文章提到的細(xì)胞活率低于90%，所以別慣性思維地認(rèn)為國(guó)外的干細(xì)胞質(zhì)量就是好。
活率90%以上的細(xì)胞制劑和活率只有70%的細(xì)胞制劑，相同的疾病情況下，治療效果難免會(huì)有較大的差異。畢竟，MSC需要活著，而且還要扛過(guò)肺部的清除，才能很好地發(fā)揮治療作用。
所以，細(xì)胞活率真的很重要！
2、供體特性
供體特性包括 “供體年齡”和“供體的身體狀況”。
（1）供體年齡
供體年齡是一個(gè)很重要因素，因?yàn)閬?lái)自年輕供體的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潛力和抗氧化能力，而年齡較大的成年來(lái)源的MSC具有較低的增殖能力。從年齡上來(lái)講，臍帶、臍帶血和胎盤(pán)應(yīng)該最具優(yōu)勢(shì)，乳牙牙髓次之，而骨髓和脂肪就相對(duì)年齡大點(diǎn)了。我個(gè)人非常不建議45歲以上的人群作為MSC的供體去抽骨髓和吸脂肪來(lái)獲取MSC。
年齡越大，在骨髓中的干細(xì)胞就越少：剛出生時(shí)，骨髓1萬(wàn)個(gè)單個(gè)核細(xì)胞中就有1個(gè)是MSC；30歲時(shí)，MSC的數(shù)量減少到骨髓25萬(wàn)個(gè)單個(gè)核細(xì)胞中才有1個(gè)MSC；到80歲時(shí)，MSC的數(shù)量就更少了，骨髓200萬(wàn)個(gè)單個(gè)核細(xì)胞才有1個(gè)MSC。
性別可能對(duì)MSC的某些功能有影響。比如有研究顯示女性來(lái)源的MSC表達(dá)更高水平的IFN-γR1和IL-6β，從而具有更強(qiáng)的免疫抑制能力。
那么，不同來(lái)源之間的MSC有什么功能特性上的差異？
不同組織來(lái)源的MSC具有某些差異性，主要體現(xiàn)在MSC的增殖速度、分泌的細(xì)胞因子譜和免疫調(diào)節(jié)能力。
（2）供體的身體狀況
有不少研究證明疾病也會(huì)影響自體間充質(zhì)干細(xì)胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出現(xiàn)功能異常，包括增殖速度減慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生長(zhǎng)因子的數(shù)量減少等等病理變化，使得患者自身骨髓MSC不適合用于自己疾病的治療。
理論上，有可能存在某種先天性基因變異，導(dǎo)致MSC的功能出現(xiàn)缺陷，那么患者出生時(shí)的臍帶、臍血和胎盤(pán)來(lái)源的MSC也不適合自體治療。但是，目前還沒(méi)見(jiàn)到這樣的文章報(bào)道，只是理論上存在這種可能性。
是不是所有的患者骨髓MSC都有病變？估計(jì)也不是，可能疾病早期，患者骨髓MSC的功能并未受到損傷。
先有疾病，后導(dǎo)致骨髓的MSC出現(xiàn)功能缺陷？還是先出現(xiàn)MSC的功能缺陷，后導(dǎo)致疾病的發(fā)生？這是一個(gè)很有意思的課題，有待科學(xué)家們的努力。
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注射途徑
臨床應(yīng)用的報(bào)道很多很多，本文著重討論臨床研究的人體數(shù)據(jù)，略帶動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)。
在本公眾號(hào)的前期文章《江湖論劍：間充質(zhì)干細(xì)胞輸入身體后去哪兒了？》（點(diǎn)擊文題進(jìn)入閱讀）已經(jīng)詳細(xì)地論述了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)不同的注射途經(jīng)進(jìn)入體內(nèi)的分布動(dòng)力學(xué)內(nèi)容，并根據(jù)大量的體內(nèi)分布數(shù)據(jù)，提出非著名的比喻性質(zhì)的論斷：米飯能填飽肚子，但是一粒米飯能填飽肚子嗎？
期待干細(xì)胞臨床研究工作者，認(rèn)真思考這個(gè)非著名的論斷，好好設(shè)計(jì)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究方案。
MSC在人體內(nèi)分布的研究數(shù)據(jù)極少，估計(jì)是考慮到標(biāo)記物的安全性問(wèn)題。
1、靜脈注射（全身性輸入）
靜脈注射是最常用和最簡(jiǎn)單的途徑，并且允許輸入大量的MSC。
靜脈注射最大的弊端就是肺部能清除超過(guò)60%的MSC，造成趨化到損傷部位發(fā)揮治療作用的MSC數(shù)量減少。這是為何？肺血管系統(tǒng)的特性，允許直徑小于5μm的微?；蚣?xì)胞完全通過(guò)，而阻擋大部分直徑超過(guò)20μm的微粒或細(xì)胞。人臍帶來(lái)源的MSC細(xì)胞直徑大部分集中在14-20μm的范圍（見(jiàn)下圖）。
人臍血來(lái)源的MSC比人骨髓MSC容易通過(guò)肺臟，而且年齡越大的供體，其骨髓MSC越容易在小鼠肺部滯留；在肺部滯留的MSC細(xì)胞數(shù)量，與MSC細(xì)胞表面表達(dá)的整合素α4和α6密切相關(guān)，表達(dá)量越高，越不容易在小鼠肺部滯留。但是，如果MSC聯(lián)合整合素抗體給患者使用，那么需要評(píng)估整合素抗體靜脈注射所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。
在兩項(xiàng)小型人體臨床研究中，使用銦標(biāo)記的MSC外周靜脈輸入患者體內(nèi)，盡管早期在肺部發(fā)現(xiàn)了大部分信號(hào)，但48小時(shí)后大部分信號(hào)轉(zhuǎn)移到脾臟和肝臟。MSC靜脈輸入體內(nèi)10天后，至少尚有約50%的MSC存留在體內(nèi)發(fā)揮作用，而肺部只有不到5%的滯留量（見(jiàn)下圖）。
因此，我們不能單獨(dú)依靠動(dòng)物研究，需要結(jié)合臨床研究來(lái)優(yōu)化MSC的最佳治療方案。
有意思的是，給大鼠靜脈注射MSC后，96小時(shí)后給與檢測(cè)，低氧環(huán)境增加MSC在肺部的滯留，而減少M(fèi)SC在肝臟、脾臟和腎臟的數(shù)量（見(jiàn)下圖）。
以此看來(lái)，患者使用MSC時(shí)，最好是提高肺部的血氧分壓，至少是正常氧氣含量的環(huán)境里。
2、局部介入注射
局部介入注射，包括聯(lián)合生物材料的應(yīng)用（例如用于矯形障礙的骨支架）、用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的脊髓鞘內(nèi)注射、用于呼吸系統(tǒng)疾病的氣管內(nèi)注射，都有利于MSC避開(kāi)肺部的清除。
（1）脊髓鞘內(nèi)注射
MSC應(yīng)用的另一個(gè)常見(jiàn)輸入途經(jīng)是脊髓鞘內(nèi)注射。
MSC的脊髓鞘內(nèi)注射常見(jiàn)于治療神經(jīng)病變類(lèi)疾病，包括中風(fēng)、腦癱、自閉癥等，并且此技術(shù)亦可以應(yīng)用于大多數(shù)兒童（包括早產(chǎn)兒）。
據(jù)報(bào)道，臍帶來(lái)源的MSC鞘內(nèi)注射到8對(duì)伴有腦癱的雙胞胎患兒，所有患者間隔3-5天接受4次鞘內(nèi)注射，每次（1.0-1.5）×10*7個(gè)MSC，經(jīng)治療6個(gè)月后運(yùn)動(dòng)功能明顯改善。另一臨床研究顯示異體MSC進(jìn)行靜脈和/或鞘內(nèi)注射，可以提高腦癱患兒的肌張力、力量、語(yǔ)言、記憶、認(rèn)知能力等。
全身麻醉下鞘內(nèi)注射MSC時(shí)，會(huì)出現(xiàn)與輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)燒和嘔吐最常見(jiàn)，甚至出現(xiàn)比較嚴(yán)重的癲癇發(fā)作；但所有癥狀在72小時(shí)內(nèi)自發(fā)消退，在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)進(jìn)一步的并發(fā)癥。有推測(cè)發(fā)燒和嘔吐可能與全身麻醉有關(guān)。
（2）腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微注射
在MSC治療腦癱的臨床研究中，研究者評(píng)價(jià)了鞘內(nèi)注射聯(lián)合腦實(shí)質(zhì)微注射MSC治療腦癱的可行性和有效性。在這個(gè)臨床研究中，自體骨髓MSC在體外培養(yǎng)至4-5代，每次注射使用2X107的MSC劑量；所有患者均接受鞘內(nèi)MSC，但年齡較大或頭顱較大的患者（5歲或頭圍50 cm或更大），先接受2次鞘內(nèi)注射，再進(jìn)行立體定向手術(shù)接受了腦實(shí)質(zhì)內(nèi)MSC微注射治療；所有患者的總運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均有不同程度的提高，但腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微注射并未帶來(lái)額外的益處。研究者只是觀察到短暫的低溫和傷口疼痛，但沒(méi)有更嚴(yán)重的不良事件。
骨髓MSC在大腦缺血區(qū)域周邊局部注射治療中風(fēng)（發(fā)病超過(guò)6個(gè)月）的臨床研究，共18名患者，所有患者不開(kāi)展康復(fù)治療，經(jīng)過(guò)1年的觀察和評(píng)價(jià)（ESS、NIHSS、mRS和F-M總評(píng)分和運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分），各種評(píng)分得到改善；但是，所有的患者都出現(xiàn)了不同程度的由于局部注射導(dǎo)致的副作用（經(jīng)分析和MSC無(wú)關(guān)），包括頭疼、惡心嘔吐、抑郁、肌張力增高、疲勞、血糖升高、C反應(yīng)蛋白升高。
所以，謹(jǐn)慎考慮腦局部微注射MSC這種治療方式！
（3）氣管內(nèi)注射
早產(chǎn)兒常伴隨著支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證MSC干預(yù)早產(chǎn)兒BPD的可行性。這9名平均妊娠25.3周的早產(chǎn)兒的平均體重為793克；前3名BPD患兒的MSC劑量為1X10*7/kg，后6名BPD患兒的MSC劑量為2X10*7/kg；治療7天后，支氣管分泌液中的炎癥因子濃度明顯下降，呼吸嚴(yán)重程度評(píng)分（Respiratory Severity Score）改善明顯。
發(fā)生BPD風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒通常需要在出生時(shí)或出生后不久進(jìn)行氣管插管以進(jìn)行機(jī)械通氣和表面活性劑替代治療，為MSC治療提供了簡(jiǎn)便的輸入途徑。然而，目前的臨床實(shí)踐是在嬰兒的醫(yī)院療程（通常是幾天）中比在歷史上（數(shù)周至數(shù)月）更早地移除氣管導(dǎo)管。在這種情況下，MSC的靜脈注射可能是氣管內(nèi)輸入的可接受的替代方案，因?yàn)榧词轨o脈輸入MSC，MSC也可能被“捕獲”在肺血管系統(tǒng)中。
（4）結(jié)合生物支架
干細(xì)胞結(jié)合生物支架治療難治性疾病，尤其是神經(jīng)損傷性疾病，是一個(gè)新的治療手段。關(guān)于這方面的詳細(xì)內(nèi)容可參考本公眾號(hào)的文章《盤(pán)點(diǎn)：再生醫(yī)學(xué)中干細(xì)胞和新材料的研究和應(yīng)用》和《生物材料：讓干細(xì)胞再生療法離現(xiàn)實(shí)更近》。
有報(bào)道使用自體骨髓MSC聯(lián)合脫礦骨基質(zhì)支架，3個(gè)月后能實(shí)現(xiàn)約50％的骨缺損填充，不適合普遍臨床應(yīng)用。另外，也有研究顯示在沒(méi)有骨支架的情況下實(shí)現(xiàn)了79.1％的填充，但使用的MSC在體外經(jīng)過(guò)成骨誘導(dǎo)的培養(yǎng)處理，表明細(xì)胞比其支持結(jié)構(gòu)更重要。使用供體骨作為生長(zhǎng)刺激因素可能有助于MSC用于顱骨重建。
南京鼓樓醫(yī)院開(kāi)展臨床研究，MSC結(jié)合膠原支架進(jìn)行子宮內(nèi)移植，治療子宮腔黏連，30個(gè)月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕婦順利產(chǎn)下寶寶，1名孕婦懷孕3個(gè)月，1名孕婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)。
MSC結(jié)合生物支架，是一個(gè)很好的應(yīng)用方向，有待更好的研究進(jìn)展！
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最佳劑量
MSC的最佳劑量取決于不同的疾病和嚴(yán)重程度以及輸入途徑。
在MSC的臨床研究和應(yīng)用中，細(xì)胞劑量可能屬于最無(wú)厘頭的和最體現(xiàn)不出科學(xué)性的一個(gè)環(huán)節(jié)了，即使有一些臨床研究涉及劑量爬坡實(shí)驗(yàn)，但也不是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。
由于MSC和傳統(tǒng)藥物的特性差異巨大，具體表現(xiàn)至少有2點(diǎn)。①在MSC進(jìn)入體內(nèi)后，不符合傳統(tǒng)藥物典型的分布和代謝模型；傳統(tǒng)藥物屬于被動(dòng)分布，而MSC具有主動(dòng)趨化到損傷部位的功能，MSC在健康機(jī)體和疾病機(jī)體的體內(nèi)分布也不一樣。②傳統(tǒng)藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)需要多次給藥維持穩(wěn)定的血藥濃度，而MSC的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)常常是單次注射，以至于MSC的臨床研究也常常采取1次注射的方案。實(shí)際上，MSC的單次注射并不能取得良好的穩(wěn)定的長(zhǎng)期的治療效果，即使短期內(nèi)有明顯改善。
對(duì)于某種疾病，在臨床前的研究中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有充分證明MSC起效的最低劑量和最大飽和劑量，而且不同實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞劑量存在差異。不同實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)系統(tǒng)、MSC的來(lái)源屬性等因素，常常導(dǎo)致MSC的質(zhì)量存在差異，直接影響了MSC的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的結(jié)果（見(jiàn)下圖）。因此，MSC的臨床前研究的數(shù)據(jù)并不能很好地指導(dǎo)臨床研究的方案確定。
在目前的臨床研究中，MSC的使用劑量范圍非常大，每名患者使用的MSC細(xì)胞數(shù)從四千多個(gè)MSC到上億個(gè)MSC不等。
局部介入的治療方式，最低的劑量出現(xiàn)在MSC治療股骨頭壞死的臨床案例中，韓國(guó)和法國(guó)各一項(xiàng)臨床研究用量為4500多個(gè)MSC。介入治療最高的劑量出現(xiàn)在中國(guó)的一項(xiàng)臨床研究，為MSC治療糖尿病肢體大皰病，細(xì)胞用量為8.6億；第二高劑量為2億個(gè)MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超過(guò)1億的臨床研究還有：1.2億MSC治療克隆氏病腸瘺、1億MSC關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的、1億MSC治療缺血性心肌病。
靜脈輸入的細(xì)胞劑量相對(duì)比較穩(wěn)定，常常采用每公斤體重?cái)?shù)百萬(wàn)級(jí)的MSC，即（1-10）x10*6/kg。靜脈輸入最高的劑量為與造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞共移植的10x10*6/kg，按照60公斤的體重，那也是需要6億個(gè)MSC了；還有治療GVHD的8x10*6/kg。靜脈輸入最低的劑量出現(xiàn)在MSC和造血干細(xì)胞共移植的臨床實(shí)驗(yàn)中，為0.3x10*5/kg。
2009年P(guān)rochymal（骨髓MSC）治療難治性GVHD的3期臨床試驗(yàn)的失敗，是MSC臨床應(yīng)用的一個(gè)災(zāi)難性事件，幾乎否定了MSC的臨床療效。Prochymal來(lái)源于健康人的骨髓，而MSC本身具有很強(qiáng)的免疫抑制能力，然而，為何Prochymal卻在3期臨床試驗(yàn)中因療效不能明顯優(yōu)于對(duì)照組？
當(dāng)時(shí)Prochymal的適應(yīng)癥為激素抵抗性難治性GVHD，本身這個(gè)適應(yīng)癥就是非常棘手，如果Prochymal不優(yōu)化治療方案，尤其是劑量方面突破常規(guī)思維，那么失敗在所難免。
后來(lái)提高M(jìn)SC細(xì)胞劑量到5x10*6/kg和8x10*6/kg，治療激素抵抗性難治性GVHD的效果優(yōu)于2009年之前的療效，使得英國(guó)和歐盟的治療指南推薦MSC作為治療2-4級(jí)急性GVHD的三線(xiàn)治療藥物。但是Prochymal依然未得到美國(guó)FDA的認(rèn)可。有意思的是，2016年有一篇Meta分析的文章提出 “劑量”這個(gè)因素并未影響MSC治療急性GvHD患者的生存率。
雖然有專(zhuān)家認(rèn)為5x10*6/kg和8x10*6/kg為高劑量，但是目前尚未對(duì)何種劑量定義為“高劑量”進(jìn)行討論和證明。如果把MSC看作為“藥品”，那么肯定存在一個(gè)范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)，劑量越高效果越好；然后達(dá)到一個(gè)飽和劑量后，繼續(xù)提高細(xì)胞劑量，并不能帶來(lái)更多的療效，反而可能帶來(lái)一些不良反應(yīng)。
文獻(xiàn)分析標(biāo)準(zhǔn)：①臨床研究文章來(lái)源于pubmed和clinicaltrials；②只分析臨床研究中是用“間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）”的文章，不采用骨髓或臍帶“單個(gè)核細(xì)胞（MNC）”的文章。
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治療的時(shí)機(jī)
MSC輸入的時(shí)間也很重要：MSC應(yīng)該是預(yù)防還是治療？
疑難重癥的治療中，MSC被寄予厚望；但這些疑難重癥的疾病模型難于模擬臨床實(shí)際情況。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)常是剛剛注射完誘導(dǎo)疾病建立模型的藥物后，就立即給與MSC治療。比如MSC治療急性肝衰竭的豬實(shí)驗(yàn)，在注射誘導(dǎo)疾病的藥物2小時(shí)內(nèi)給與MSC經(jīng)肝門(mén)靜脈介入治療，效果非常顯著；還有小鼠實(shí)驗(yàn)，用四氯化碳誘導(dǎo)急性肝衰竭，24小時(shí)內(nèi)即刻給與MSC脾內(nèi)注射治療。
在臨床研究中，也存在疾病尚未出現(xiàn)時(shí)給與MSC治療的情況。MSC和造血干細(xì)胞共移植最為常見(jiàn)，MSC能減少造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)排異反應(yīng)（GVHD）和增加造血干細(xì)胞移植的存活率，非常適合異體造血干細(xì)胞移植（骨髓移植）中配型達(dá)不到6個(gè)位點(diǎn)配對(duì)的情況。這時(shí)候，MSC起到輔助治療的角色，為造血干細(xì)胞移植治療保駕護(hù)航。
MSC促進(jìn)糖尿病足的愈合，而且潰瘍面的愈合并不伴隨著疤痕組織的增生，這提示MSC能抑制疤痕組織增生，不僅適用于皮膚創(chuàng)傷的治療（包括整形外科），還適用于開(kāi)創(chuàng)性手術(shù)預(yù)防術(shù)后疤痕增生，比如最常見(jiàn)的腹腔術(shù)后腸粘連。需要注意的是，MSC的應(yīng)用時(shí)機(jī)，因?yàn)镸SC并不能消除疤痕組織，只是預(yù)防疤痕組織的出現(xiàn)。
細(xì)胞類(lèi)藥物和傳統(tǒng)化學(xué)藥物非常不同的一點(diǎn)，那就是細(xì)胞是活的，而化學(xué)藥物是死的。MSC作為活的細(xì)胞，進(jìn)入到機(jī)體，必定會(huì)與機(jī)體內(nèi)的微環(huán)境相互作用。微環(huán)境有利于MSC更好地發(fā)揮治療作用，還是限制了MSC的治療功能？本公眾號(hào)的《如何看待微環(huán)境對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的影響？》一文對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行了深入探討和分析。
在這里簡(jiǎn)而述之，那就是在病理狀態(tài)下，缺血缺氧微環(huán)境有利于MSC分泌更多的生長(zhǎng)因子，而且炎癥因子（TNF-α和IL-1β）能促進(jìn)MSC分泌細(xì)胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但是總體來(lái)講，炎癥環(huán)境對(duì)MSC的影響是弊大于利。因?yàn)檠装Y因子同樣能導(dǎo)致MSC死亡，炎癥環(huán)境還能提高M(jìn)SC的HLA-DR（MHC II類(lèi)抗原）抗原的表達(dá)，增強(qiáng)了MSC的免疫原性，被免疫細(xì)胞所識(shí)別，加速了MSC的清除。
國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)MSC治療肝衰竭的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，肝衰竭體內(nèi)過(guò)激炎癥反應(yīng)的環(huán)境抑制了MSC的活性，限制其治療肝衰竭的療效；相反，較低的體內(nèi)炎癥環(huán)境有益于MSC定植、存活和肝細(xì)胞再生。國(guó)內(nèi)的另一項(xiàng)MSC治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究，研究者先給患者注射劑鹿瓜多肽、丹參酮Ⅱa前期干預(yù)治療7天，再給與MSC治療；和單獨(dú)的MSC治療組相比，鹿瓜多肽和丹參酮Ⅱa前期干預(yù)后再聯(lián)合MSC治療，具有更顯著的治療效果，包括降低炎性細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)和病損組織的修復(fù)[4]。
又比如，國(guó)外的多中心臨床研究，在用骨髓MSC治療類(lèi)固醇無(wú)效的兒童GvHD的臨床試驗(yàn)中，在疾病病程早期（開(kāi)始類(lèi)固醇治療后5-12天）使用MSC治療比較晚期治療（開(kāi)始類(lèi)固醇治療后13-85天）的療效更好（完全有效率78％對(duì)52％）。
MSC也被應(yīng)用于腎臟器官移植的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在移植前給與MSC輸入治療，有利于減少器官移植后出現(xiàn)的排異反應(yīng)，促進(jìn)器官移植的成活率和恢復(fù)器官的功能。當(dāng)然，在肝臟移植后出現(xiàn)免疫排異反應(yīng)，MSC也是可以發(fā)揮免疫抑制作用。
這些臨床研究的結(jié)果給我們一個(gè)很明顯的提示，那就是MSC的治療時(shí)機(jī)非常重要，甚至?xí)绊懙街委熜Ч?，雖然研究治療時(shí)機(jī)對(duì)療效影響的臨床研究極少。
隨著疾病從發(fā)病到急性發(fā)展到慢性階段，臨床過(guò)程中可能存在一個(gè)時(shí)間窗，適合MSC發(fā)揮最佳的治療功能。
更重要的是，不應(yīng)該期待MSC單獨(dú)治療就能發(fā)揮良好的治療效果，疑難重癥都需要綜合治療。那么，MSC是主力發(fā)揮治療作用還是輔助治療？這很可能取決于具體的疾病。比如造血干細(xì)胞治療血液腫瘤，造血干細(xì)胞是主角，MSC是輔助治療；器官移植，MSC也是輔助治療。免疫排異反應(yīng)（包括GVHD和器官移植的排異反應(yīng)）的治療中，MSC就是主角，發(fā)揮主力治療作用。
5
小結(jié)
MSC具有多重功能，比如有免疫抑制功能、促進(jìn)機(jī)體組織器官的修復(fù)功能、促進(jìn)血管新生/再生、支持造血干細(xì)胞的增殖和分化等，因而MSC的臨床適應(yīng)癥比較廣。
甚至有大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MSC能增強(qiáng)機(jī)體抵抗細(xì)菌的感染和促進(jìn)細(xì)菌的清除。一項(xiàng)MSC治療難治性艾滋病的臨床研究顯示MSC能增強(qiáng)抗HIV病毒藥的效果。因此，MSC治療難治性細(xì)菌和病毒感染方面，也是一個(gè)有意思的研究領(lǐng)域。
MSC還能給我們帶來(lái)什么樣的驚喜？
因此，MSC治療的核心問(wèn)題不是“MSCs治療有效嗎？”而是：“我們?nèi)绾蝺?yōu)化MSC療法的療效，同時(shí)避免不良反應(yīng)？
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