談起BRCA1和BRCA2基因（Breast Cancer Susceptibility）相信大家都有所了解，這是早在20世紀(jì)初就被證實(shí)直接與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因，擁有該突變的人群患乳腺癌的概率更高。
后續(xù)，讓這兩個(gè)基因與乳腺癌的關(guān)聯(lián)更為人所知的，應(yīng)該是好萊塢紅星安吉麗娜﹒朱莉，她因?yàn)榧易迦橄侔┎∈?、自身BRCA1基因突變，接受了預(yù)防性的雙側(cè)乳房切除術(shù)，以降低罹癌風(fēng)險(xiǎn)。
一時(shí)間BRCA1/2基因檢測(cè)受到廣泛關(guān)注，應(yīng)運(yùn)而生的是國(guó)際、國(guó)內(nèi)大量的基因檢測(cè)服務(wù)，許多女性選擇該檢測(cè)希望提早得知自身的罹癌風(fēng)險(xiǎn)，但是，相應(yīng)的，這也意味著可能將有更多的女性被確診為BRCA1/2突變，并面臨著是否行乳房切除術(shù)的選擇。近期，JAMA發(fā)文討論BRCA1和BRCA2突變與乳房切除之間的那些事。
BRCA1/2基因突變
BRCA基因突變普遍存在，在每300個(gè)普通人群中就有1個(gè)BRCA1和BRCA2突變，在每40個(gè)德系猶太人中就有1個(gè)。這種突變與乳腺癌（80歲前的終生患病風(fēng)險(xiǎn)約為70%）和卵巢癌（BRCA1：45%；BRCA2:20%）的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。此外，BRCA2突變攜帶者，胰腺癌和高分期前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。
當(dāng)前，權(quán)威機(jī)構(gòu)首選推薦普通人群接受BRCA1/2基因突變檢測(cè)，例如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，建議將接受BRCA1和BRCA2的基因突變檢測(cè)人群繼續(xù)擴(kuò)大，包括（但不限于）以下人群：
所有卵巢癌女性；
乳腺癌診斷年齡小于45歲，三陰性乳腺癌年齡小于60歲，或乳腺癌患者有德系猶太血統(tǒng)；
所有患有胰腺癌的人；
患有乳腺癌或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的所有男性。
隨著基因檢測(cè)選項(xiàng)的不斷增加（例如不同人種的BRCA基因檢測(cè)），測(cè)序成本的迅速降低，以及對(duì)未來(lái)人口篩查潛力的持續(xù)討論，可以預(yù)見(jiàn)，檢測(cè)率將繼續(xù)上升。這也意味著，可能會(huì)有更多的女性接受基因突變檢測(cè)后，將面臨著如何降低罹癌風(fēng)險(xiǎn)的選擇。
預(yù)防性乳房切除術(shù)yes or not
對(duì)于一些女性，決定行乳房切除術(shù)以降低患病風(fēng)險(xiǎn)是非常明確的。但是對(duì)于另一些人，存在不確定性，需要權(quán)衡疾病被治愈的概率以及手術(shù)存在的潛在危害和局限性。
盡管BRCA1和BRCA2突變的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)很高，但這不是絕對(duì)的，這意味著有些女性不會(huì)因此患上癌癥，乳房切除術(shù)自然是不必要了。相反的，并非所有乳腺癌都是可治愈的，對(duì)于這類情況，通過(guò)預(yù)防性的乳房切除術(shù)可以降低患病風(fēng)險(xiǎn)。
選擇行乳房切除術(shù)的時(shí)間可能會(huì)受到生活事件的影響，如約會(huì)、母乳喂養(yǎng)、職業(yè)生涯等等。這些影響因素是復(fù)雜的，每個(gè)人都不同，并且對(duì)于許多人來(lái)說(shuō)，在沒(méi)有確診癌癥的情況下，可以花時(shí)間慢慢做決定，沒(méi)有緊迫性。
毫無(wú)疑問(wèn)，預(yù)防性乳房切除術(shù)是避免乳腺癌發(fā)展和免除化療的最有效方法。對(duì)于BRCA1和BRCA2突變攜帶者的前瞻新隊(duì)列研究表明，乳房切除術(shù)可以將乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低90%甚至更多，僅剩下1％~2%患病風(fēng)險(xiǎn)。并且對(duì)于BRCA1（年齡在35~40）和BRCA2（年齡在40~45）突變的女性，大量研究強(qiáng)烈建議行預(yù)防性的輸卵管卵巢切除術(shù)，以降低卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率。
但是，難以量化的是預(yù)防性乳房切除術(shù)與乳腺癌特異性和總體死亡率之間的關(guān)聯(lián)。缺少預(yù)防性乳房切除術(shù)、預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)與MR篩查、X射線檢查的隨機(jī)研究，并且很難實(shí)現(xiàn)有效比較。
對(duì)現(xiàn)有回顧性和前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)接受預(yù)防性乳房切除術(shù)的女性10年總體生存率為99%，未接受手術(shù)的女性生存率為96%，并且接受手術(shù)患者80歲之前的死亡率下降6％~8%。但是在考慮隊(duì)列研究中估計(jì)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低時(shí)，關(guān)于堅(jiān)持監(jiān)測(cè)和手術(shù)的不完全數(shù)據(jù)可能會(huì)夸大手術(shù)帶來(lái)的生存益處。
理性看待BRCA基因突變與預(yù)防性手術(shù)
即使上述這些生存益處是準(zhǔn)確的，許多其他因素也會(huì)對(duì)有關(guān)乳房切除術(shù)的探討帶來(lái)差別，主要包括以下幾個(gè)內(nèi)容：
（1）BRCA1和BRCA2突變引起相關(guān)但不同的癌癥易感性綜合征：
早期前瞻性研究將BRCA1和BRCA2突變攜帶者結(jié)合起來(lái)進(jìn)行分析。然而，乳腺癌和卵巢癌發(fā)生的時(shí)間，癌癥亞型以及其他的風(fēng)險(xiǎn)因素均不同。
具體來(lái)說(shuō)，BRCA1突變攜帶者卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)病年齡更?。籅RCA1突變相關(guān)乳腺癌的發(fā)病高峰在41至50歲之間，而B(niǎo)RCA2攜帶者的發(fā)病高峰在51至60歲之間。BRCA1通常與三陰性乳腺癌（雌激素受體、孕激素受體和HER2/neu陰性）相關(guān)，而B(niǎo)RCA2的雌激素受體通常呈陽(yáng)性，并且BRCA2突變還會(huì)增加胰腺癌和其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些細(xì)節(jié)影響了關(guān)于乳房切除術(shù)的討論，進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)BRCA1突變，被診斷為三陰性Ⅰ期乳腺癌的患者，很可能仍然需要進(jìn)行化療。
（2）10年特性和剩余生存風(fēng)險(xiǎn)：
BRCA1和BRCA2突變攜帶者的終身生存風(fēng)險(xiǎn)很高，但是，在討論中應(yīng)考慮個(gè)人的當(dāng)前年齡和5~10年的評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。例如，BRCA1和BRCA2突變攜帶者在30歲之前罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)低于5%。雖然25歲女性的終身風(fēng)險(xiǎn)很高，但她在當(dāng)下的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)并非如此，所以有時(shí)間可以考慮最佳選擇。相反，超過(guò)60歲BRCA2突變攜帶健康人群，其至80歲的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)低于15%，對(duì)于這類人群，不太可能從預(yù)防性乳房切除術(shù)中獲得生存益處。
（3）并發(fā)癥和修復(fù)
預(yù)防性乳房切除術(shù)的并發(fā)癥包括出血、感染、慢性疼痛和需要修復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)。并發(fā)癥的類型和發(fā)生率也與選擇的修復(fù)有關(guān)，進(jìn)行植入體修復(fù)的女性需要考慮植入物相關(guān)淋巴瘤的罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)，以及隨著時(shí)間推移需要更換植入物。對(duì)于尚未生育，并且正在考慮進(jìn)行乳房切除術(shù)的女性，關(guān)于腹部游離皮瓣和隨后懷孕相關(guān)的公開(kāi)研究數(shù)據(jù)有限。
（4）篩查注意事項(xiàng)
使用釓造影劑進(jìn)行乳房MRI篩查雖然對(duì)侵襲性乳腺癌的檢測(cè)非常敏感，但假陽(yáng)性發(fā)生率很高，這可能會(huì)導(dǎo)致增加不必要的后續(xù)檢測(cè)和焦慮。此外，釓會(huì)在體內(nèi)微量殘留，根據(jù)目前的研究證據(jù)，相對(duì)安全，僅會(huì)在顯著腎損傷個(gè)體中有腎源性系統(tǒng)性纖維化的罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)。
（5）生活質(zhì)量
預(yù)防性乳房切除術(shù)通常會(huì)影響身體形象和性功能。這可能會(huì)引起一些女性的關(guān)注，尤其是那些渴望但還沒(méi)生活伴侶的女性。此外，母乳喂養(yǎng)的女性在考慮手術(shù)時(shí)機(jī)時(shí)也會(huì)關(guān)注這點(diǎn)。
（6）個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)
需要基于個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)和家族歷史細(xì)節(jié)進(jìn)行更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。存在一些BRCA1/2攜帶者永遠(yuǎn)不會(huì)患上乳腺癌，對(duì)于這些女性，乳房切除術(shù)帶來(lái)的只有傷害。當(dāng)前，越來(lái)越多的證據(jù)表明一些遺傳修飾因子，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能可以更加準(zhǔn)確區(qū)分BRCA1/2突變但乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)低的人群。
結(jié)語(yǔ)
當(dāng)一個(gè)決定關(guān)乎健康、涉及生死，從來(lái)都是不容易的，本文也僅僅帶來(lái)一個(gè)較全面的探討。當(dāng)前，可以做的是向BRCA1和BRCA2突變攜帶人群提供預(yù)防性乳房切除術(shù)的詳細(xì)信息，包括該過(guò)程存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處，并充分結(jié)合個(gè)人特定背景。當(dāng)然，密切監(jiān)測(cè)（包括乳房MRI）和開(kāi)放性的定期對(duì)話也可以幫助女性更好做出選擇。當(dāng)女性考慮自己的選擇時(shí)，一定要慎重，決不能草率。
此外，更重要的是需要繼續(xù)研究如何個(gè)體化評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并為BRCA1和BRCA2開(kāi)發(fā)非手術(shù)預(yù)防選擇。例如，正在研究中的核因子κB配體（RANKL）抑制劑受體激活劑，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑以及預(yù)防免疫的方法，這些都將為女性提供更好的選擇。
參考文獻(xiàn)：
Risk-Reducing Mastectomyin BRCA1 and BRCA2Mutation Carriers，JAMA. doi:10.1001/jama.2018.18942
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