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背景介紹

KRAS突變?cè)诙喾N腫瘤中都有發(fā)生，包括肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等。統(tǒng)計(jì)顯示，在肺腺癌中KRAS突變的發(fā)生頻率約為15–25%，主要的發(fā)生位置為Exon2或3的第12、13及61號(hào)密碼子，這一區(qū)域?qū)儆贕TP的結(jié)合域。相比于EGFR、ALK基因經(jīng)常見(jiàn)于不吸煙的腺癌患者，KRAS基因常見(jiàn)于吸煙的腺癌患者。而且相比于EGFR和ALK層出不窮的靶向藥物，針對(duì)KRAS基因并沒(méi)有很好的特效藥。

KRAS基因檢測(cè)的重要性

對(duì)于NSCLC患者來(lái)說(shuō)，檢測(cè)到EGFR敏感突變（像19-del或L858R）是一件幸運(yùn)的事，因?yàn)橛蝎@益很大的靶向藥物（吉非替尼、厄洛替尼等）可以服用。但是如果信號(hào)傳導(dǎo)不依賴于EGFR，比如由于KRAS基因的突變，可能導(dǎo)致以上藥物無(wú)效。KRAS基因是EGFR下游的一個(gè)信號(hào)通路，如下圖所示：它在EGFR信號(hào)傳導(dǎo)中具有分子開(kāi)關(guān)的作用，突變的KRAS基因擺脫了上游EGFR的活化，不斷激活MAPK信號(hào)途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增增殖、轉(zhuǎn)移以及抵抗凋亡。

KRAS基因突變可導(dǎo)致對(duì)TKI原發(fā)性耐藥，對(duì)于選擇TKI治療的患者來(lái)說(shuō)，進(jìn)行KRAS基因檢測(cè)有利于選擇治療藥物。《2013年NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》指出：肺癌患者在接受EGFR-TKI治療之前，建議進(jìn)行KRAS基因檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果來(lái)決定是否使用EGFR-TKI靶向藥物作為臨床治療措施。如果KRAS基因發(fā)生了突變，則不建議病人使用EGFR-TKI進(jìn)行分子靶向治療。

肺癌中靶向治療KRAS突變的希望

KRAS基因在肺腺癌中突變率較高，但可惜的是部分上由于這種癌基因編碼的蛋白具有幾乎難以滲透的球形結(jié)構(gòu)，一直未能找到靶向用藥的入口，所以針對(duì)KRAS原位靶點(diǎn)的藥物研發(fā)較困難，治療方式只能從其下游分子靶標(biāo)著手（KRAS通路：KRAS-BRAF-MEK-ERK-cMYC-CDK4/6），像針對(duì)MEK位點(diǎn)的抑制劑曲美替尼，不過(guò)其治療KRAS突變的患者有效率是僅為12%，與化療聯(lián)合后雖有效率增加到28%，效果也不甚理想。不過(guò)今年CTONG會(huì)議上來(lái)自上海市胸科醫(yī)院的艾星浩主任介紹了一種治療KRAS突變的新藥-針對(duì)CDK4/6的藥物Abemaciclib。在JPBA I 期試驗(yàn)結(jié)果中，Abemaciclib治療KRAS突變NSCLC，疾病控制率達(dá)到55%。安全性方面，3級(jí)以上不良反應(yīng)主要是白細(xì)胞減少、中性粒減少、腹瀉、血小板減少等。基于I期優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，目前III期臨床研究JPBK正在開(kāi)展，使用Abemaciclib治療KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌，期待試驗(yàn)結(jié)果。

另外，在2016年9月份由來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心四家實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)表在《Nature》上的一篇題為“XPO1-dependent nuclear export is a druggable vulnerability in KRAS-mutant lung cancer”的文章“，對(duì)KRAS突變的治療有了突破性進(jìn)展。研究人員發(fā)現(xiàn)靶向和失活在細(xì)胞核中用來(lái)將基因產(chǎn)物從細(xì)胞核運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)中的蛋白XPO1，會(huì)殺死大多數(shù)KRAS癌基因發(fā)生突變的癌細(xì)胞，而現(xiàn)存的藥物Selinexor可以抑制XPO1。雖然這種藥物作用于人體內(nèi)的XPO1靶標(biāo)。但是研究人員并不知道這種藥物是否將是有效的，因此需要臨床試驗(yàn)?zāi)軌蜃C實(shí)這一點(diǎn)。在這項(xiàng)新的研究中，基于來(lái)自癌細(xì)胞和小鼠模型的臨床前試驗(yàn)結(jié)果，83%的KRAS癌基因發(fā)生突變的肺癌對(duì)Selinexor作出反應(yīng)。

最后，此類患者還可以嘗試免疫治療PD-1單抗，在今年的肺癌高峰論壇上，吳一龍教授闡述了TP53基因和KRAS基因突變與免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1療效的關(guān)系，此研究成果現(xiàn)已發(fā)表在《臨床癌癥研究》。研究發(fā)現(xiàn)TP53和KRAS兩個(gè)基因?qū)D-L1的表達(dá)、免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)、腫瘤免疫原性的增強(qiáng)具有顯著影響。如果非小細(xì)胞肺腺癌患者存在TP53基因突變，或者KRAS基因突變，則往往預(yù)示著對(duì)PD-1藥物較為敏感。