看過《奇葩說》的小伙伴們肯定記得近期的辯題“看到別人死亡時(shí)間要不要告訴TA”，邱晨作為正方辯手全面講述與死亡打交道是什么感覺，并自曝患癌抗癌的心路歷程，雖然小姐姐始終微笑講述這件事，但依然引起了巨大震撼，感動(dòng)全場(chǎng)，作為場(chǎng)外觀眾的小編也是默默抹淚，心中五味雜陳。

感恩邱晨小姐姐與死神的交手以勝利收尾，同時(shí)也再一次感受到了，癌癥離我們?nèi)绱撕芙?，罹癌群體越來越年輕化，誰(shuí)也不知道明天自己是不是就是那一萬(wàn)分之一（中國(guó)每天約有一萬(wàn)人確診癌癥）。

但是，同時(shí)也覺得很幸運(yùn)，感謝我們生活的時(shí)代，科技高速發(fā)展，世界上有那么多科學(xué)家、研究人員始終在攻克癌癥的一線十年如一日、幾十年如一日的默默工作著，正是有了他們的研究突破，醫(yī)療水平的不斷提高，癌癥逐漸成為一種可行可控的慢性疾病。除了傳統(tǒng)手術(shù)、放化療，免疫療法、癌癥疫苗、基因治療等均為癌癥領(lǐng)域帶來了新的希望。

近期，PNAS發(fā)文，討論腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制以及如何抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的最新研究進(jìn)展，均為重大突破，將有助于我們從根本上遏制腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。

因?yàn)榘┌Y難治愈主要在于其異質(zhì)性、轉(zhuǎn)移性、免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境，大約90%的癌癥死亡不是由原發(fā)腫瘤引起，而是由轉(zhuǎn)移引起的。雖然某些藥物可以使得原發(fā)性腫瘤縮小轉(zhuǎn)移，但目前沒有直接實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防轉(zhuǎn)移的藥物。沒有靶向治療，轉(zhuǎn)移性腫瘤往往會(huì)再次出現(xiàn)，所謂野火燒不盡，春風(fēng)吹又生，不外如是。

有研究表明，當(dāng)癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移至大腦時(shí)，它會(huì)立即遇到一個(gè)強(qiáng)大的對(duì)手：星形膠質(zhì)細(xì)胞，這些堅(jiān)強(qiáng)的防御者可以防止任何不屬于大腦的潛在入侵者。然而，在大約20％~40%的晚期癌癥中，癌癥細(xì)胞發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，甚至這些癌細(xì)胞可能從星形膠質(zhì)細(xì)胞中獲得幫助。

基于上述的研究基礎(chǔ)，研究人員將星形膠質(zhì)細(xì)胞與肺癌/乳腺癌細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞間形成物理通道，間隙連接通向膠質(zhì)細(xì)胞。研究人員看到加入紅色染料的癌細(xì)胞穿過通道，使得星形膠質(zhì)細(xì)胞變紅。

此外，癌細(xì)胞通過環(huán)磷酸鳥苷 - 腺苷一磷酸（cGAMP）循環(huán)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)引發(fā)一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致其釋放支持腫瘤生長(zhǎng)的炎癥信號(hào)，使得癌細(xì)胞似乎寄生在星形膠質(zhì)細(xì)胞上。

進(jìn)一步對(duì)機(jī)理進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌/肺癌表達(dá)原鈣粘蛋白7（PCDH7）以促進(jìn)由連接蛋白43（Cx43）組成的癌-星形膠質(zhì)細(xì)胞間隙的形成。一旦與星形膠質(zhì)細(xì)胞間隙連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)合，癌細(xì)胞即利用這些，通過將第二信使cGAMP轉(zhuǎn)移至星形膠質(zhì)細(xì)胞，激活STING途徑并產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IFNα和TNFα。作為旁分泌信號(hào)，這些因子激活STAT1和NF-κB通路，從而支持腫瘤生長(zhǎng)和化學(xué)抗性。

接著，為了切斷癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，研究人員測(cè)試了不同針對(duì)間隙連接活性的抑制劑，發(fā)現(xiàn)tonabersat和meclofenamate（正在計(jì)劃進(jìn)行Ⅱ期研究）都抑制了染料從星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞，以及兩者共培養(yǎng)物中IFNα和TNFα的釋放，兩者就可以治療異種移植和免疫功能模型中的腦轉(zhuǎn)移。但是，這兩種藥物均未改變星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)cGAMP的反應(yīng)。

后續(xù)，研究人員通過敲除cGAMP分子受體的癌癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)當(dāng)給這些小鼠注射有轉(zhuǎn)移傾向的乳腺癌細(xì)胞后，它們轉(zhuǎn)移形成的轉(zhuǎn)移灶比野生型小鼠要小，這表明cGAMP分子的缺失抑制了腫瘤細(xì)胞從中獲得益處，或可以作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在新靶點(diǎn)。

除了這些，也有其他的研究人員在原發(fā)性腫瘤中找到了轉(zhuǎn)移相關(guān)的線索，周圍的健康細(xì)胞核細(xì)胞外基質(zhì)將癌細(xì)胞粘合在一起，這種微環(huán)境構(gòu)成了腫瘤所依賴的支持系統(tǒng)。如果針對(duì)微環(huán)境切斷腫瘤的支持系統(tǒng)，就可以使腫瘤本身變得脆弱，利于治療。當(dāng)然，這種微環(huán)境的形成，細(xì)胞的變化與宿主存在很大關(guān)系。

研究人員通過小鼠模型實(shí)驗(yàn)，將黑色素瘤細(xì)胞注射至8或52周齡的小鼠皮膚中來測(cè)試宿主年齡對(duì)黑色素瘤轉(zhuǎn)移的影響。在任意給定的時(shí)間內(nèi)，較年輕的小鼠中，細(xì)胞形成了生長(zhǎng)較快的原發(fā)性腫瘤；年老的小鼠中，形成了更多的轉(zhuǎn)移。隨后，研究人員測(cè)試了真皮成纖維細(xì)胞的衰老是否也起影響作用，通過將黑色素瘤細(xì)胞與年老小于35歲和大于55歲的健康人成纖維細(xì)胞混合，制成一種類似皮膚的材料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在較老的環(huán)境中，原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)較慢，但是轉(zhuǎn)移更快，與小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，較老的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)——分泌的卷曲相關(guān)蛋白2（sFRP2），它通過抑制β-連環(huán)蛋白，驅(qū)使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移而不是增殖。而具有較低水平的β-連環(huán)蛋白黑色素瘤細(xì)胞對(duì)vemurafeni治療更具抗性。有研究觀察了79名接受vemurafeni治療黑色素瘤的患者，發(fā)現(xiàn)在65歲以上的患者中，現(xiàn)有腫瘤的總質(zhì)量縮小了約25%；而在小于65歲的患者中，腫瘤縮小了約一半。這些均證實(shí)了衰老微環(huán)境對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的影響，進(jìn)而使得相同治療對(duì)老年患者的低響應(yīng)。

此外，在腫瘤轉(zhuǎn)移方面還有非常重要的一個(gè)謎題就是轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞如何避免免疫監(jiān)視，即使它們作為單細(xì)胞或不受大腫塊保護(hù)的微小團(tuán)簇，它們轉(zhuǎn)移至其他組織后，也可以靜止數(shù)年或數(shù)十年，以待最佳時(shí)機(jī)復(fù)生。

關(guān)于這點(diǎn)，通過分析相關(guān)細(xì)胞所表達(dá)的基因，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞與另一種通常處于休眠狀態(tài)的細(xì)胞類型——干細(xì)胞的活動(dòng)形式非常相似。除了身體需要再生新組織，健康的成體干細(xì)胞會(huì)抑制自身的分裂。通過類似的分子機(jī)制抑制分裂，癌細(xì)胞可以進(jìn)入類似干細(xì)胞的休眠狀態(tài)，當(dāng)它們處于靜止休眠狀態(tài)，能夠躲過免疫監(jiān)視。

雖然上述這些研究在腫瘤轉(zhuǎn)移方面取得了重大突破，但還存在一系列問題有待深入解析，例如一些轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞如何“決定”前往新組織？一旦它們到達(dá)，它們與原始腫瘤有何不同？這些細(xì)胞需要什么條件才能在新環(huán)境中存活？不同類型的癌癥是否通過不同的機(jī)制轉(zhuǎn)移等等。

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，全球不到5%的癌癥研究基金從事著轉(zhuǎn)移的相關(guān)工作。未來，可能需要更多的資源、研究人員和新方法來解決這一問題。

參考文獻(xiàn)：

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