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偶然的合作機會

你知道，這相當(dāng)?shù)赜腥?，不過我為你準備了一個更好的項目?！狢elgene董事會成員，前洛克菲勒大學(xué)免疫學(xué)家吉拉·卡普蘭。Celgene 公司的創(chuàng)立源自于上世紀 80年代的一次企業(yè)重組。

1986年，當(dāng)總部位于得克薩斯的美國化工巨頭塞拉尼斯公司成功地兼并另一化工企業(yè)美國赫斯特公司之后，將公司生產(chǎn)生物制藥原料藥的業(yè)務(wù)剝離重新組成了另一個獨立的企業(yè)，也就是如今的 Celgene公司。公司的首任首席執(zhí)行官為路易斯·費爾南德斯。當(dāng)時他剛剛從化工巨頭孟山都公司的董事長職位上退休不久。

此外，Celgene還組織了一個“豪華陣容”的董事會，其成員包括了 IBM公司、默沙東公司以及大通曼哈頓銀行的諸位前任首席執(zhí)行官。在這些業(yè)內(nèi)最優(yōu)秀的經(jīng)理人領(lǐng)導(dǎo)下，公司的科學(xué)家和工程師們最初從事的是醫(yī)藥化工生產(chǎn)領(lǐng)域內(nèi)的廢氣和有害物質(zhì)處理。1987年，Celgene完成 IPO募股，并成為紐約證券交易所的上市公司。

1991年的一次偶然機會徹底改變了 Celgene公司的發(fā)展歷程。當(dāng)時，公司副總裁（現(xiàn)任首席執(zhí)行官）索爾·巴勒奔赴紐約，與洛克菲勒大學(xué)免疫學(xué)家吉拉·卡普蘭商討如何合作新藥開發(fā)事宜。面對來賓，卡普蘭出人意料地提出了共同開發(fā)沙利度胺的合作計劃。

在醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)，沙利度胺并不是一個陌生的名字，甚至它被認為是整個產(chǎn)業(yè)的一個夢魘。早在 1957年，沙利度胺就在德國首次上市用于治療孕婦懷孕初期的晨吐反應(yīng)。然而，悲劇隨之出現(xiàn)——由于沙利度胺存在干擾人胎盤發(fā)育的安全隱患，最終導(dǎo)致了 46個國家約兩萬名孕婦產(chǎn)下鰭狀肢體的畸形嬰兒，因此 4年后這個產(chǎn)品被迫撤離市場。

幸運的是，作為孕婦止吐劑的沙利度胺從未進入過美國市場，因為當(dāng)時美國 FDA一直嚴格要求其開發(fā)商提供更多的藥物安全性數(shù)據(jù)來證明此產(chǎn)品對懷孕婦女的安全性。當(dāng)沙利度胺最終被否決之時，F(xiàn)DA也在此次事件中成為了美國人心目中的英雄，并最終被美國民眾和國會認可成為公眾用藥的保護神。

時隔 30年之后，沙利度胺在洛克菲勒大學(xué)的實驗室中重新燃起了返回市場的一絲希望。根據(jù)卡普蘭的研究和理論推測，沙利度胺對麻風(fēng)病患者皮膚潰爛所引起的疼痛具有一定的治療作用，而且它還擁有治療艾滋病和腫瘤的潛力。事實上，沙利度胺在某些貧窮國家內(nèi)已經(jīng)用于治療麻風(fēng)病和肺結(jié)核，甚至還有美國人非法進口這一藥物。

在意識到沙利度胺的巨大治療潛力之后，卡普蘭需要一個來自企業(yè)界的合作伙伴完成最終的產(chǎn)業(yè)化過程。經(jīng)過慎重考慮，Celgene于 1992年和卡普蘭簽訂了合作協(xié)議，投資開發(fā)沙利度胺并負責(zé)其產(chǎn)業(yè)化過程。6年后，卡普蘭博士加入了Celgene公司成為其董事會成員。

對于當(dāng)時的 Celgene公司而言，這項計劃自然是一場豪賭，好在其管理層也已經(jīng)計劃將整個公司向制藥領(lǐng)域轉(zhuǎn)型。相較于 Celgene最終的主營業(yè)務(wù)生物化工而言，生物制藥產(chǎn)業(yè)的準入門檻無疑更高，但其利潤水平卻也遙遙領(lǐng)先于化工行業(yè)。為此，孤注一擲的 Celgene于 1994年停止了其他業(yè)務(wù)的經(jīng)營，全身心地投入到沙利度胺的臨床應(yīng)用開發(fā)之中。這是一段最艱苦的歲月，也是幾乎每一個生物制藥企業(yè)創(chuàng)業(yè)史中所必然擁有的一個經(jīng)歷——在節(jié)衣縮食的環(huán)境下構(gòu)筑研發(fā)線，并打造真正屬于自己的第一個醫(yī)藥產(chǎn)品。

幸運的是，1996年新上任的董事長兼首席執(zhí)行官約翰·杰克遜顯示了相當(dāng)杰出的企業(yè)管理才華，同時與已經(jīng)晉升為總裁的索爾·巴勒的技術(shù)專長形成了推動公司前景的堅實后盾，共同駕馭著整個企業(yè)在這個險阻中前行。

從理論上來說，沙利度胺是一個開發(fā)于上世紀 50年代的產(chǎn)品，其第一代藥物專利早已到期，任何一個仿制藥企業(yè)都有權(quán)利開發(fā)生產(chǎn)這個藥物。不過，考慮到沙利度胺在業(yè)內(nèi)聲名狼藉，包括 FDA在內(nèi)的各國藥政部門必將嚴格控制這個產(chǎn)品的日常使用，以防它再次對懷孕婦女造成傷害。

對此， Celgene不失時機地開發(fā)了專門的藥物風(fēng)險控制與處方配送流程來滿足用藥安全的需求，每一名沙利度胺的處方醫(yī)生和藥師需要在 Celgene注冊，他們必須嚴格按照規(guī)定流程進行藥物處方，而且對于女性患者的整個治療過程另需定期進行妊娠測試。不僅如此， Celgene在這一過程中還將沙利度胺的管理方案和臨床應(yīng)用申請了一系列專利，成功地將仿制產(chǎn)品阻擋在了美國市場之外。

沙利度胺復(fù)出記

這一切都是一系列好運氣所產(chǎn)生的結(jié)果，不過有一點至關(guān)重要，那就是勤奮智慧的思考和辛勤努力的工作——Celgene前首席執(zhí)行官約翰·杰克遜
根據(jù)最初開發(fā)者卡普蘭博士的理論，沙利度胺具有相當(dāng)多的疾病治療潛能。在這個產(chǎn)品上市之前， Celgene已經(jīng)嘗試了沙利度胺治療50多種病癥的臨床研究。

在大量研究工作面前，當(dāng)時的公司總裁巴勒毅然決定以最快速的方式先上市這一藥物，然后再通過擴大適應(yīng)證的方式來逐步擴大這個產(chǎn)品的銷售額。考慮到沙利度胺實際針對的都是各種各樣復(fù)雜且致命的疑難雜癥，因此這個產(chǎn)品上市之后完全可能被臨床醫(yī)生接受，并可以標簽外使用的方式將沙利度胺應(yīng)用于那些亟待需要用藥的病人。

標簽外使用（off-label）主要是指已經(jīng)上市的醫(yī)藥產(chǎn)品用于FDA等藥政機關(guān)所尚未批準的適應(yīng)證，這種做法在美國并不違法。2006年，美國境內(nèi)標簽外用途的藥物占總處方量的21%，而且主要集中于腫瘤的臨床治療。

巴勒的策略在 1998年7月贏得了重要一步，F(xiàn)DA終于批準了沙利度胺以Thalomid的商品名注冊為麻風(fēng)病治療用藥，同時要求沙利度胺必須接受Celgene的嚴格處方流程管理制度。這一事件意味著Celgene轉(zhuǎn)型醫(yī)藥行業(yè)的成功，畢竟公司終于擁有了第一個藥品，而且在隨后的1999年和2000年公司分別從中獲得了3800萬和8500萬美元的銷售收入。

然而，沙利度胺的上市并不意味著這個產(chǎn)品研發(fā)過程的結(jié)束，Celgene也沒有從虧損狀態(tài)中走出來。在現(xiàn)代社會中，麻風(fēng)病幾乎是一種絕跡的疾病——整個北美地區(qū)的麻風(fēng)病人總數(shù)僅在4000人左右，美國每年的此類新增病例數(shù)量不超過100個。由此，Celgene必須進一步擴大沙利度胺在腫瘤方面的臨床應(yīng)用。

此外，考慮到沙利度胺暫時還未獲治療癌癥的上市許可，Celgene的醫(yī)藥代表們也不能直接向臨床醫(yī)生推薦這個產(chǎn)品，Celgene為此采用了與眾不同的迂回方式向臨床界營銷推廣這個產(chǎn)品——通過全球各地所舉行的200多項臨床研究，加上隨后舉辦的各種大型臨床交流會，以及美國國家癌癥的治療指南的方式向腫瘤專家們介紹沙利度胺的臨床價值，并積極鼓勵越來越多的癌癥專家嘗試處方沙利度胺。

與此同時，Celgene還在一直小心翼翼地穩(wěn)步提高沙利度胺的市場售價，到2002年其單價已經(jīng)比 1998年剛上市時高出了1倍，從而能幫助公司獲得更多的銷售收入。

2003年終于成為了Celgene扭虧為盈第一年。這一年內(nèi)，沙利度胺為公司貢獻了2.23億美元銷售收入，同時Celgene在年內(nèi)實現(xiàn)了1350萬美元的凈利潤收入，公司的各項發(fā)展也終于走入了正軌。不過即使在這一時刻，沙利度胺的癌癥治療依然是一種標簽外使用，美國FDA仍然沒有批準這一藥物用于癌癥的治療。

然而，癌癥畢竟是威脅人類生命健康的最大敵人，在這一治療領(lǐng)域內(nèi)進行各種標簽外臨床應(yīng)用本身也顯得比其他疾病更為司空見慣。為此，沙利度胺選擇麻風(fēng)病的適應(yīng)證先登陸市場，隨后不斷通過各種臨床研究證實其產(chǎn)品價值并進行適度推廣，以“邊臨床研究，邊上市應(yīng)用”的獨特手段令Celgene走過了一段完全與眾不同的創(chuàng)業(yè)之路。

3年后的2006年，美國FDA批準了沙利度胺與地塞米松聯(lián)用治療新診斷為多發(fā)性骨髓瘤的患者，這是沙利度胺獲批的第一個癌癥適應(yīng)證。多發(fā)性骨髓瘤是美國第二大血癌，在美國患者總數(shù)約為 5萬名，并且每年新增14500個病例。同一年，沙利度胺的銷售額達到4.33億美元。

華爾街的寵兒

我所看到的生物技術(shù)與制藥產(chǎn)業(yè)之間的界限已經(jīng)模糊，制藥產(chǎn)業(yè)的第一關(guān)注點就是創(chuàng)新。如果我們這樣做了，自然就能得到回報——Celgene首席執(zhí)行官索爾·巴勒。

2006年，Celgene創(chuàng)始人之一、新產(chǎn)品開發(fā)的主要功臣索爾·巴勒從其前任杰克遜手中接過帥印，從此成為了公司新一任的首席執(zhí)行官。在同一時刻，公司新產(chǎn)品開發(fā)方面捷報頻傳，除了沙利度胺第一次獲得了美國 FDA所授予的治療多發(fā)性骨髓瘤臨床用途，公司的另一重要產(chǎn)品來那度胺（商品名：Revlimid）也粉墨登場；在同一年內(nèi)先后獲得了FDA批準的治療骨髓增生異常綜合證與多發(fā)性骨髓瘤的上市許可。

自沙利度胺上市之后，Celgene就開始以這個產(chǎn)品為支點，構(gòu)筑了一個頗具特色的研發(fā)線，并網(wǎng)羅了 Revlimid、pomalidomide等一批沙利度胺衍生物產(chǎn)品作為未來企業(yè)產(chǎn)品線的有益補充。有趣的是，雖然 Revlimid與沙利度胺都獲得治療多發(fā)性骨髓瘤的許可，Revlimid的上市并未影響沙利度胺的市場銷售，這兩者更不會出現(xiàn)自相殘殺、相互競爭的局面。多發(fā)性骨髓瘤是一種難以治愈的疾病，其復(fù)發(fā)的可能性很高，因此臨床醫(yī)生同時需要這兩種產(chǎn)品在患者不同的發(fā)病階段實施不同的治療措施，以達到最佳效果。

Revlimid的上市令公司的銷售前景大為改觀，Celgene在全球范圍內(nèi)主持的70多個相關(guān)臨床研究再次扮演了藥物營銷學(xué)術(shù)推廣的重要角色。一年后，Revlimid成為Celgene銷售收入最高的產(chǎn)品，并在接下來的2008年更是突破13億美元，一舉實現(xiàn)了公司新任首席執(zhí)行官巴勒兩年內(nèi)成為重磅炸彈式產(chǎn)品的雄心勃勃的計劃。

Celgene的成功并不僅限于兩個已上市產(chǎn)品。在華爾街的投資者的心目中，Celgene的最大價值也許還在于公司所擁有的“生物制藥界內(nèi)最具有深度的研發(fā)線”。即使還在創(chuàng)業(yè)階段，Celgene就積極構(gòu)筑了以沙利度胺衍生物（IMiDs）為主的研發(fā)線，這一系列的產(chǎn)品具有抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)凋亡或生長限制等多種作用，并有利于提高多發(fā)性骨髓瘤及其他腫瘤對于化療及免疫治療的敏感性。以沙利度胺為出發(fā)點，Celgene的研發(fā)專家們正致力于開發(fā)更有效且副作用更小的后續(xù)產(chǎn)品以保證公司在這一領(lǐng)域內(nèi)的持續(xù)領(lǐng)先地位，同時更能幫助企業(yè)無懼于老一代產(chǎn)品的專利到期問題。

與此同時，Celgene仍在大規(guī)模地進行著已上市產(chǎn)品的適應(yīng)證擴大研究，意欲將整個產(chǎn)品系列的臨床作用發(fā)揮到極致。除了骨髓增生異常綜合證與多發(fā)性骨髓瘤，公司當(dāng)前最暢銷的產(chǎn)品Revlimid還在進行著治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、T細胞淋巴瘤等更多血液系統(tǒng)癌癥的臨床研究，有望在未來為公司帶來更多的收入。與此同時，公司研發(fā)線也覆蓋了抗風(fēng)濕疾病藥物、磷酸二酯酶抑制劑、激酶抑制劑、連接酶抑制劑、干細胞治療等多項醫(yī)學(xué)研究最前沿的技術(shù)，為公司的長遠發(fā)展構(gòu)筑了堅實的平臺。

由此，即使在全球經(jīng)濟一片低迷之時，雖然Celgene的年銷售收入也僅為 20多億美元，但Celgene股票總市值卻高達200億美元，在生物制藥界內(nèi)僅次于生物制藥領(lǐng)頭羊安進公司與以抗病毒治療見長的吉里德公司。

構(gòu)筑企業(yè)研發(fā)戰(zhàn)略需要適度的并購與廣泛的合作，在這一點上Celgene也不例外。早在本世紀初，Celgene先后策動了兩次重要的企業(yè)收購計劃。首先以換股的方式于2000年末以兩億美元的代價收購了私營生物企業(yè)Signal公司，將其轉(zhuǎn)化為Celgene下屬的開發(fā)遺傳性疾病治療用藥的專業(yè)機構(gòu)。

隨后的2003年，Celgene以4500萬美元將另一私營企業(yè)Anthrogenesis收入囊中，從此它成為了公司內(nèi)部專業(yè)開發(fā)從人胎盤提取干細胞技術(shù)的研究機構(gòu)。此外，2003年，Celgene與GSK合作共同推廣抗癌藥物Alkeran。此舉為夯實公司產(chǎn)品線與強化抗癌藥物營銷團隊實力不無裨益。

2007年下半年，Celgene發(fā)動了其歷史上最大規(guī)模的收購行動，以29億美元的報價吞并了另一生物制藥企業(yè)Pharmion公司。Pharmion最成功的產(chǎn)品當(dāng)屬骨髓增生異常綜合證治療藥物Vidaza，同時Pharmion也在開發(fā)一種全新作用機制的血癌治療藥物。

從戰(zhàn)略上來看，Celgene首席執(zhí)行官巴勒直言不諱地認為這場企業(yè)兼并將打造一個血癌領(lǐng)域內(nèi)實力最強的制藥公司。的確，通過收購獲得了Pharmion的產(chǎn)品系列之后，Celgene將大大增強對抗同類競爭產(chǎn)品Millennium制藥公司與強生集團聯(lián)合推出的抗癌藥物萬珂的競爭實力。

Celgene的發(fā)展起步于沙利度胺，不過自此之后Celgene已經(jīng)在新藥研發(fā)中扮演起領(lǐng)頭羊的角色，意欲在未來的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)占據(jù)新的市場高地。2008年11月，Celgene獲得FDA批準將其干細胞治療技術(shù)用于克羅恩氏病的人體臨床研究。這是一個令人鼓舞的開端，因為僅僅是胃腸道的干細胞治療應(yīng)用就可能為Celgene叩開一個年銷售額為20億美元規(guī)模的新市場大門。

然而，即使是沙利度胺的重生也令Celgene走過了坎坎坷坷的十年磨一劍之路。當(dāng)Celgene在新機遇面前扮演新的先鋒角色之時，過去的成功也許已經(jīng)成為了過眼云煙，留給公司首席執(zhí)行官巴勒和他的管理團隊將完全是一個新的起點。