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在腸道前端，膳食纖維不被宿主消化酶進(jìn)行分解代謝，而進(jìn)入盲腸和結(jié)腸部位，該部位的微生物群將膳食纖維發(fā)酵代謝產(chǎn)生SCFAs，以乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽為主。然而，當(dāng)可發(fā)酵纖維供不應(yīng)求時，微生物轉(zhuǎn)向?qū)ιL不太有利的能量來源，如來自膳食的氨基酸、內(nèi)源蛋白質(zhì)或膳食脂肪。這導(dǎo)致微生物群發(fā)酵活性和SCFAs等產(chǎn)物濃度降低。蛋白發(fā)酵可以保持SCFAs池，但主要產(chǎn)生支鏈脂肪酸如異丁酸、2-甲基丁酸、異戊酸，源自支鏈氨基酸纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸，而這可能與胰島素抵抗相關(guān)。飲食補(bǔ)充富含蛋白質(zhì)或脂肪的膳食纖維可恢復(fù)有益微生物水平，降低有毒微生物代謝產(chǎn)物的水平，增加SCFAs含量。

乙酸：SCFAs主要成分，許多腸道菌群通過乙酰輔酶A（acetyl-CoA）或Wood-Ljungdahl途徑代謝丙酮酸產(chǎn)生。Wood-Ljungdahl途徑分為兩個分支：C1分支（東方分支）將CO2還原為甲酸；一氧化碳分支（西方分支）將CO2還原成CO，CO進(jìn)一步與甲基結(jié)合以產(chǎn)生乙酰輔酶A。丙酸：通過琥珀酸途徑將琥珀酸轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A產(chǎn)生。丙烯酸與乳酸作為前體通過丙烯酸酯途徑合成丙酸，也可以通過丙二醇途徑合成，該途徑以脫氧己糖（如海藻糖和鼠李糖）為底物。丁酸：兩分子乙酰輔酶A縮合繼而還原為丁酰輔酶A，丁酰輔酶A通過磷酸丁酰轉(zhuǎn)移酶和丁酸激酶轉(zhuǎn)化為丁酸（經(jīng)典途徑）。丁酰輔酶A也可以通過butyryl-CoA: acetate CoA-transferase途徑轉(zhuǎn)化為丁酸。腸道中的某些微生物可以利用乳酸和乙酸合成丁酸，這可以防止乳酸的蓄積以穩(wěn)固腸道環(huán)境。宏基因組數(shù)據(jù)分析還表明，丁酸鹽可以通過賴氨酸途徑從蛋白質(zhì)中進(jìn)行合成，進(jìn)一步表明腸道微生物能夠適應(yīng)營養(yǎng)轉(zhuǎn)換以維持必需代謝物如SCFAs的合成(表1和圖1)。

SCFAs濃度隨腸道長度而變化，盲腸和近端結(jié)腸中SCFAs濃度最高，遠(yuǎn)端結(jié)腸SCFAs濃度下降。SCFAs濃度降低的原因可能是通過Na+偶聯(lián)單羧酸轉(zhuǎn)運體SLC5A8和H+偶聯(lián)的低親和力單羧酸轉(zhuǎn)運體SLC16A1導(dǎo)致重吸收增加。丁酸鹽是結(jié)腸細(xì)胞的首選能量來源并且是局部消耗，而其他重吸收的SCFAs被排入門靜脈。丙酸在肝臟代謝，因此在外周血中保持低濃度，而乙酸是外周循環(huán)中最豐富的SCFAs。此外，乙酸鹽通過中樞穩(wěn)態(tài)機(jī)制穿過血腦屏障并降低食欲。盡管外周循環(huán)丙酸和丁酸濃度較低，但它們通過激活激素和神經(jīng)系統(tǒng)間接影響外周器官。

作為中心開關(guān)作用的組蛋白乙?；瘜崿F(xiàn)了促進(jìn)（通過乙酰化）和抑制（通過脫乙?；┤旧|(zhì)結(jié)構(gòu)之間的相互轉(zhuǎn)換。組蛋白乙?；饕l(fā)生在H3、H4的N端比較保守的賴氨酸ε氨基位置上，被認(rèn)為通過增加轉(zhuǎn)錄可及性促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。乙?；山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases，HATs）將添加到組蛋白尾部，并由組蛋白去乙酰酶（histone deacetylase，HDACs）去除。HDAC抑制劑已廣泛用于癌癥治療，還有研究報道其具有抗炎或免疫抑制功能。丁酸可作為HDAC抑制劑，丙酸也較小程度上作為HDAC抑制劑，因此，SCFAs可能作為癌癥和免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑。在SCFAs研究中，丁酸研究最為廣泛，腸腔中丁酸濃度較高（mM）且丁酸是結(jié)腸細(xì)胞主要能量源。丁酸可以部分通過抑制HDACs改變多種功能基因表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和分化從而抑制結(jié)腸直腸癌和炎癥。

與結(jié)直腸癌細(xì)胞不同，當(dāng)丁酸被遞送到嚙齒動物健康結(jié)腸上皮時或在體外添加到非癌結(jié)腸細(xì)胞時并不會抑制細(xì)胞生長。此時丁酸鹽作為一種能量底物被稱為丁酸鹽悖論(butyrate paradox)，即對細(xì)胞生長既沒有顯著促進(jìn)作用，也沒有抑制作用。這可能通過以下事實加以解釋：丁酸鹽是正常結(jié)腸細(xì)胞的首選能量底物，而癌性結(jié)腸細(xì)胞則首選葡萄糖（有氧糖酵解或Warburg效應(yīng)）。癌細(xì)胞中氧化丁酸、丁酸濃度高于正常結(jié)腸細(xì)胞3倍，而癌性上皮細(xì)胞內(nèi)濃度更高可以作為高效的HDAC抑制劑。因此，丁酸鹽在正常細(xì)胞中充當(dāng)HAT激活劑而在癌細(xì)胞中充當(dāng)HDAC抑制劑。正常結(jié)腸細(xì)胞中對丁酸鹽的消耗可以保護(hù)結(jié)腸干/祖細(xì)胞防止其暴露于高濃度丁酸濃度中，并減輕丁酸依賴性HDAC抑制和干細(xì)胞功能的損害。小腸干細(xì)胞中丁酸鹽誘導(dǎo)的HDAC抑制會促進(jìn)干細(xì)胞增殖。綜上，丁酸在不同細(xì)胞和特定的環(huán)境中發(fā)揮不同的作用。

除了作為抗腫瘤藥物外，SCFA介導(dǎo)的HDAC抑制還具有抗炎作用。丁酸通過HDAC抑制固有層巨噬細(xì)胞促炎效應(yīng)物和骨髓干細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞分化，以促使免疫系統(tǒng)對有益共生體反應(yīng)降低。SCFA還可以通過HDAC抑制調(diào)控T細(xì)胞中細(xì)胞因子表達(dá)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的產(chǎn)生。效應(yīng)T細(xì)胞（Th1，Th2和Th17細(xì)胞）增強(qiáng)了有氧糖酵解，而抑制糖酵解促進(jìn)Treg細(xì)胞的生成。因此，活化T細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)變將使其對SCFA介導(dǎo)的HDAC抑制產(chǎn)生敏感性，這可能導(dǎo)致通過FoxP3位點乙酰化提高FoxP3基因敏感性。有趣的是，傳統(tǒng)意義上不被認(rèn)為HDAC抑制劑的乙酸在活化T細(xì)胞中可以抑制HDAC。

綜上所述，短鏈脂肪酸的HDAC抑制作用及其伴隨的有益健康影響應(yīng)該與短鏈脂肪酸的濃度（mM范圍）、轉(zhuǎn)運能力（μM范圍）以及細(xì)胞能量（氧化磷酸化與糖酵解）結(jié)合起來共同研究。

人類基因組擁有~800個GPCRs，最近在染色體19q13.1上CD22基因附近發(fā)現(xiàn)有四個GPCR基因簇（命名為GPR40至GPR43）。由于它們作用于游離脂肪酸而被稱為游離脂肪酸受體（FFARs）。在此主要研究SCFA受體分布與SCFAs濃度及有效濃度對其同源受體的關(guān)系，探討SCFAs信號分子的相關(guān)性（表2和圖2）。

GPR43/FFAR2是Gi/o和Gq雙偶聯(lián)GPCR，但最近研究表明它們的功能主要由Gi/o介導(dǎo)。唯一例外是腸道GPR43是Gq偶聯(lián)的可促進(jìn)L細(xì)胞中GLP-1分泌。乙酸和丙酸是GPR43最有效的激動劑，乙酸和丙酸的EC50為~250-500μM。結(jié)腸腔中乙酸和丙酸濃度范圍為10-100 mM，GPR43在結(jié)腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，因此，GPR43與配體始終是飽和的，并且SCFAs濃度的細(xì)微變化不應(yīng)影響信號傳導(dǎo)。然而，結(jié)腸具有非常厚的粘液層、連續(xù)的粘液流動和蠕動，這將導(dǎo)致SCFA出現(xiàn)濃度梯度，因此檢測到的乙酸和丙酸濃度可能處于激活上皮細(xì)胞GPR43的活性相關(guān)范圍內(nèi)。此外，目前尚不清楚GPR43是在細(xì)胞頂側(cè)還是基底側(cè)表達(dá)。在腸道外，GPR43在白色脂肪組織（WAT）中起重要作用。與其野生型對比，Gpr43-/-小鼠出現(xiàn)肥胖， 脂肪特異性Gpr43過度表達(dá)會導(dǎo)致小鼠更瘦。然而，抗生素治療會消除這種效應(yīng)說明微生物代謝在脂肪GPR43信號傳導(dǎo)配體形成中的重要性。實際上，乙酸鹽可能是一種該功能相關(guān)代謝物，因為它在WAT中通過GPR43促進(jìn)抗脂肪分解活性。WAT中乙酸依賴性GPR43刺激，但不是在肌肉或肝臟，也改善了葡萄糖和脂質(zhì)代謝。這些數(shù)據(jù)表明WAT中乙酸可能通過GPR43活化而具有代謝有益作用。 然而，應(yīng)該指出的是，Gpr43缺乏與代謝表型改善相關(guān)，造成這種差異的原因目前尚不清楚。

與GPR43相反，GPR41/FFAR3僅與Gi偶聯(lián)并且被活化能力順序為丙酸>丁酸>>乙酸，丙酸EC50約為12-274 μM（表2）。然而，物種間差異是存在的，例如，乙酸與小鼠（m）GPR43和mGPR41的能力等效。有趣的是，GPR41與微生物誘導(dǎo)的肥胖有關(guān)，因為常規(guī)培養(yǎng)的Gpr41-/-小鼠比野生型更瘦，這種差異在無菌（GF）條件下被消除。此外，微生物群以及相應(yīng)的SCFA，以GPR41依賴性方式誘導(dǎo)肽YY（PYY）產(chǎn)生。 因此，越來越清楚的是，通過GPCRs的SCFA信號傳導(dǎo)對小鼠代謝具有深遠(yuǎn)影響，但是GPR41/43信號傳導(dǎo)在人類中的作用還需要進(jìn)一步研究。

第三種GPCR，GPR109A/HCA2，在免疫環(huán)境中響應(yīng)丁酸，丁酸鹽在人體和小鼠中的EC 50分別為約0.7 mM和1.6 mM。作為菌群作用調(diào)節(jié)者相關(guān)的GPR109A在結(jié)腸和回腸中以菌群依賴性，但在外周不太可能達(dá)到生理學(xué)相關(guān)水平（5mM），因此丁酸對GPR109A的作用可能發(fā)生在結(jié)腸部位。腸上皮細(xì)胞分泌的IL-18以及通過丁酸刺激的GPR109A信號通路生成Tregs和產(chǎn)生IL-10的T細(xì)胞以激活免疫抑制機(jī)制從而保持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)。最近研究表明，高纖維飲食誘導(dǎo)的GPR43和GPR109A可激活NLRP3炎癥小體，這對腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

膳食纖維有利于促進(jìn)體重減輕并改善血糖控制，一些研究試圖確定富含SCFAs飲食對纖維發(fā)酵和改善代謝之間直接因果關(guān)系。盡管SCFAs與代謝益處、消瘦有關(guān)，SCFAs也可能是人類重要能量來源之一，但目前還不清楚SCFAs是否會對肥胖起作用，還是僅僅反映了腸道微生物群的改變。慢性炎癥是結(jié)直腸癌（CRC）的公認(rèn)風(fēng)險因素。乙酸激活GPR43對小鼠腸道炎癥有明顯的保護(hù)作用，說明微生物代謝產(chǎn)物SCFAs在結(jié)腸炎癥方面具有保護(hù)作用。SCFA受體GPR109A和GPR43在結(jié)腸癌中表達(dá)顯著降低，再次強(qiáng)調(diào)SCFA信號保護(hù)機(jī)制。然而，腫瘤相關(guān)的菌群和代謝物在炎癥和癌癥中的關(guān)系依然模糊不清，如丁酸在基因突變小鼠(ApcMin/+; Msh2-/-)中可促進(jìn)腫瘤生成。因此在研究SCFAs在癌癥中的作用時，需要考慮動物遺傳背景、細(xì)胞能量學(xué)和環(huán)境背景（即細(xì)胞的炎癥或干細(xì)胞樣特征以及宿主的飲食）。呼吸系統(tǒng)疾病方面，高纖維飲食產(chǎn)生的乙酸、丙酸分別通過調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th2功能抑制過敏性氣道疾病，如哮喘。SCFAs對循環(huán)免疫細(xì)胞的影響是否可以適用人類疾病將是另一個有趣的研究方向。神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，已有研究發(fā)現(xiàn)丁酸除了對腸上皮細(xì)胞存在影響外，還可以調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）活性。除了ENS，SCFAs還可作用于其他外周神經(jīng)元。除了負(fù)責(zé)改善能量代謝的SCFA-GPR41腸-腦神經(jīng)軸外，GPR41還在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，例如交感神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)。SCFA激活GPR41通過去甲腎上腺素釋放誘導(dǎo)交感神經(jīng)激活，導(dǎo)致能量消耗和心率增加。SCFAs對宿主大腦也產(chǎn)生多種影響。例如，靜脈內(nèi)給藥時，一小部分乙酸穿過血-腦屏障被吸收并激活下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生飽腹感。總之，越來越多研究表明膳食纖維在菌群作用下產(chǎn)生的SCFAs不僅僅只作用于腸道。它們可以作用于遠(yuǎn)端部位，例如大腦、調(diào)節(jié)通透性、誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生和宿主行為。此外，它們還可以獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能。

微生物與膳食多糖之間的相互作用以及產(chǎn)生的SCFAs是重要的能量來源和信號分子。人們越來越認(rèn)識到，產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌和丁酸鹽本身對人類健康具有有益作用。目前尚不清楚這種有益作用是由丁酸本身和/或與這些細(xì)菌產(chǎn)生的其他代謝物聯(lián)合產(chǎn)生的。更應(yīng)注意的是，腸道微生物群還產(chǎn)生許多其他類具有重要信號功能的代謝物如膽汁酸和氨基酸衍生物。發(fā)酵菌大多數(shù)是靶向作用于結(jié)腸，補(bǔ)充短鏈脂肪酸可能依賴于給藥途徑而發(fā)揮作用，這與微生物產(chǎn)生的代謝物作用方式不同。另一個重要挑戰(zhàn)是在宿主（病理）生理中確定SCFAs的確切作用，并明確其作用機(jī)制。其難點可能在于不同組織之間SCFAs作用不同，或者在同一組織不同細(xì)胞類型中作用也不同。然而，SCFAs可能在許多器官中發(fā)揮作用，了解代謝物的時空濃度及其功能將有助于闡明微生物代謝物對宿主健康的作用機(jī)制。