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1.1 EGFR基因敏感突變

EGFR基因突變主要發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上，其中18號外顯子的G719X突變(G719C、G719S和G719A)、19號外顯子的缺失突變(19del)及21號外顯子的L858R和L861Q突變占EGFR敏感突變的95%以上，這些突變常見于亞洲、非吸煙的女性腺癌患者中。攜帶有上述基因突變的NSCLC患者，應(yīng)首選第1、2代的EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)。與傳統(tǒng)化療相比，小分子EGFR-TKIs藥物能夠顯著延長患者生存期并提高生存質(zhì)量；與吉非替尼和厄洛替尼相比，第2代TKIs藥物(阿法替尼和達克替尼)顯示出更優(yōu)的療效，能夠進一步延長患者的無進展生存期(PFS)，但總生存期(OS)無顯著差異。此外，同是EGFR-TKI敏感突變，突變位點不同，藥物療效也不相同，可能存在一定的爭議，但攜帶19del突變的NSCLC患者應(yīng)用EGFR-TKIs藥物比L858R突變患者的療效好。

1.2 EGFR基因20號外顯子突變

EGFR基因20外顯子突變的頻率約為5%-6%，主要包括多種類型的插入突變(20 ins)和S768I點突變等。20 ins的突變頻率不超過5%，S768I的突變頻率不超過1%，均為稀有突變，因此，有關(guān)上述兩種突變的報道并不多見。

目前已發(fā)現(xiàn)的20ins突變類型超過100種，其中Asp770_Asn771ins Ser Val Asp、Val769_Asp770ins Ala Ser Val和Asp770_Asn771ins Ser Val Asp最為常見。攜帶有20ins突變的NSCLC患者對第1、2代EGFR-TKIs藥物有抗藥性，且沒有特效的靶向藥物。但最新研究發(fā)現(xiàn)，Poziotinib對攜帶20ins突變的NSCLC患者療效較好，11例該亞型的NSCLC患者服用Poziotinib后，有8例患者的腫瘤縮小了30%-50%，總體響應(yīng)率高達73%。Poziotinib是一個新型的EGFR、HER2和HER4的第2代TKIs類藥，未來可能是20 ins突變NSCLC患者的特效靶向藥。

S768I點突變單獨發(fā)生的概率非常低，約60%-70%的S768I突變患者同時攜帶有其他EGFR敏感突變，目前認為，S768I突變不一定對第1、2代EGFR-TKI藥物敏感，但當它與EGFR敏感突變同時發(fā)生時，S768I突變不會限制藥物療效。

1.3 EGFR基因繼發(fā)突變

EGFR基因的繼發(fā)突變是EGFR-TKIs獲得性耐藥性最常見的機制，目前已發(fā)現(xiàn)的有T790M、L747S、D761Y和T854A，其中，超過50%的NSCLC患者因T790M突變而耐藥。T790M突變導(dǎo)致20號外顯子790位的蘇氨酸被甲硫氨酸替換，增強了對ATP的親和力，從而降低了藥物與酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合能力。第2代EGFR-TKIs顯示出了對T790M突變的體外抑制活性，但由于劑量限制性毒性，最終未能克服T790M突變介導(dǎo)的獲得性耐藥性。而第3代EGFR-TKIs藥物的出現(xiàn)為T790M突變的肺癌患者帶來福音，目前已經(jīng)上市的第3代EGFR-TKIs有奧希替尼(AZD9291)和Olmutinib(HM61713)。奧希替尼在吉非替尼等治療后進展的T790M突變陽性NSCLC患者中客觀緩解率(ORR)為66%，PFS為11個月，美國FDA于2015年批準奧希替尼用于T790M突變陽性及其他EGFR-TKIs治療后進展的肺癌患者。Olmutinib目前只在韓國批準上市，美國FDA授予其重大突破藥物的資格，Olmutinib治療T790M突變陽性肺癌的ORR為54.8%，PFS超過8個月，但由于臨床試驗過程中有2例患者因嚴重藥物不良反應(yīng)死亡，韓國食品醫(yī)藥品安全處已對Olmutinib下發(fā)了限制對新患者用藥的處方注意警報。此外，正在進行臨床試驗的藥物如艾維替尼(AC0010)、EGF816等對T790M突變陽性的NSCLC都顯示出了較好的體內(nèi)活性，有望為該突變的肺癌患者提供新的選擇。

雖然第3代EGFR-TKIs克服了T790M突變對第1、2代EGFR-TKIs的耐藥性，但是EGFR基因C797S突變的出現(xiàn)導(dǎo)致了腫瘤對第3代EGFR-TKIs耐藥的發(fā)生，大約30%-40%的患者是由于EGFR基因C797S突變，導(dǎo)致奧希替尼與激酶結(jié)合的空間位阻增大而耐藥。C797S突變的NSCLC患者分為兩種情況，如果T790M與C797S突變?yōu)榉词浇Y(jié)構(gòu)(兩者位于不同的DNA鏈)，第1，3代EGFR-TKIs藥物聯(lián)合治療可顯著改善患者病情，然而僅有1/4的C797S突變患者為反式結(jié)構(gòu)，絕大多數(shù)患者為順式結(jié)構(gòu)(兩者位于相同的DNA鏈)，對于順式C797S突變的患者，聯(lián)合第1代和第3代EGFR-TKIs藥物并沒有明顯的療效，目前也沒有特效的靶向藥。第3代EGFR-TKIs耐藥機制除C797S突變外，還有EGFR基因其他突變?nèi)鏛718Q、G796D、L692V、E709K突變，T790M突變丟失及旁路途徑的激活等原因，這些突變發(fā)生率相對較低且沒有特效靶向藥。

Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，Selumtinib對Kras突變陽性的NSCLC患者有較好的療效，但大規(guī)模數(shù)據(jù)表明，Selumetinib并未顯著改善該亞型患者的生存期。Trametinib對Kras突變的NSCLC細胞有較高的體外活性，但臨床實驗發(fā)現(xiàn)，與紫杉醇單藥化療相比，Trametinib并沒有顯著延長患者的PFS。

Alk是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族。約有3%-5%的NSCLC患者會發(fā)生Alk基因重排。Alk可以和多種基因發(fā)生重排，其中和動物微管相關(guān)蛋白4(Eml4)基因重排是其最主要的重排方式。Alk-Eml4基因重排在2號常染色體短臂上轉(zhuǎn)化形成，其N末端由Eml4基因編碼，C末端由Alk基因編碼，導(dǎo)致2號染色體短臂發(fā)生倒位，恒定激活下游信號通路導(dǎo)致致癌驅(qū)動基因的異常表達。

克唑替尼是第1代的ALK激酶抑制劑，也是首個被美國FDA批準上市的用于治療Alk重排陽性NSCLC的靶向藥物。Alk陽性NSCLC患者接受克唑替尼治療的ORR高達60%，PFS為7-10個月。Alk基因繼發(fā)性突變有L1196M、C1156Y、F1174L、G1269A、1151Tins、L1152R、S1206Y、I1171T、V1180L、D1203N和G1202R等，其中L1196M和G1269A最為常見。

第2代ALK激酶抑制劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化后具有更好的活性，對攜帶有上述ALK激酶繼發(fā)性突變的NSCLC患者有效，第2代ALK激酶抑制劑主要有色瑞替尼，阿雷替尼和布格替尼。色瑞替尼是Alk、c-ros原癌基因(Ros1)激酶抑制劑，它對ALK激酶的抑制作用是克唑替尼的20倍，但對c-MET激酶沒有抑制活性。Alk重排陽性的NSCLC患者服用色瑞替尼治療時，首次接受ALK激酶抑制劑治療的患者ORR為72%，中位生存期為18.4個月；而之前接受過克唑替尼治療的患者ORR為56%，中位生存期為6.9個月。阿雷替尼是一種高選擇性的ALK激酶抑制藥，無論患者是否存在神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，未經(jīng)克唑替尼治療的Alk陽性NSCLC患者，阿雷替尼ORR高達94%，PFS約為29個月(中位數(shù)尚未達到)，而經(jīng)克唑替尼治療后疾病進展的患者應(yīng)用阿雷替尼繼續(xù)治療的ORR為48%。因上述兩種藥物優(yōu)異的療效，美國FDA分別于2014年和2015年批準色瑞替尼和阿雷替尼用于Alk重排陽性NSCLC患者的治療，最新NCCN指南也正式確立了阿雷替尼在Alk重排陽性NSCLC中的一線治療地位，且推薦順序在克唑替尼和色瑞替尼之前。

第2代ALK抑制劑對克唑替尼耐藥的Alk陽性NSCLC有良好的療效，但不可避免的，經(jīng)過一段時間的治療后會發(fā)生第2代ALK激酶抑制劑獲得性耐藥，主要原因是Alk基因的三級突變。突變C1156Y，1151Tins和L1152R等與色瑞替尼的獲得性耐藥性相關(guān)，G1202R和F1174L是由色瑞替尼引起的最常見的耐藥突變；阿雷替尼耐藥的三級突變主要有I1171、V1180L和G1202R。勞拉替尼(PF-06463922)是第3代可逆的、ATP競爭性小分子ALK和ROS1抑制藥，它對大多數(shù)已知的Alk耐藥突變都有抑制活性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的Alk陽性NSCLC也有較好的療效。研究發(fā)現(xiàn)，勞拉替尼在未接受ALK激酶抑制劑治療、接受克唑替尼治療、接受阿雷替或色瑞替尼治療及之前接受過2-3種ALK激酶抑制劑的NSCLC患者中的ORR分別為90%，69%，33%，39%，該藥具有較好的耐受性且能顯著提高患者的生存質(zhì)量。但Alk基因L1198 F突變可以通過空間位阻干擾藥物與靶點的結(jié)合，從而對勞拉替尼耐藥，但幸運的是L1198 F突變可增強克唑替尼與靶點的結(jié)合，降低C1156 Y突變對克唑替尼的影響，使腫瘤重新對克唑替尼敏感。

Ros1基因定位于6q21染色體，屬于酪氨酸激酶胰島素受體基因，在肺癌中，Ros1基因主要與SLC34A2、CD74基因發(fā)生融合，并持續(xù)激活下游信號通路，引起腫瘤的發(fā)生。約1%-2%NSCLC患者會發(fā)生Ros1基因重排，與Alk重排類似，Ros1重排更常見于從未吸煙或有輕微吸煙史的年輕肺腺癌患者中。由于Ros1和Alk基因在酪氨酸激酶區(qū)域的高度同源性，多數(shù)ALK激酶抑制劑對Ros1突變陽性的肺癌有效，克唑替尼是目前唯一批準用于Ros1突變陽性肺癌的靶向藥物?？诉蛱婺嶂委烺os1突變陽性的NSCLC肺癌患者ORR為72%，中位PFS為13.4-19.2月?？诉蛱婺岖@得性耐藥的發(fā)生仍然不可避免，約50%-60%耐藥腫瘤的發(fā)生是由于ROS1激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的繼發(fā)性突變造成的。研究發(fā)現(xiàn)，多達41%的耐藥腫瘤活檢中發(fā)現(xiàn)了G2032R突變，此克唑替尼耐藥腫瘤中還檢測到D2033N、S1986Y/F、L2026M、L1951R及L2155S等Ros1基因耐藥突變。布格替尼與色瑞替尼類似，兩者對抗ROS1激酶的活性相當，對L2026M突變有較好的體外活性，但對G2032R，D2033N等其他耐藥突變活性較弱。勞拉替尼對多數(shù)常見的Ros1繼發(fā)性耐藥突變顯示出體外活性，包括L2026M、S1986Y/F和D2033N，但勞拉替尼對G2032R突變腫瘤的活性可能有限，還需更多的臨床數(shù)據(jù)證實其對Ros1抗性突變的活性?？ú┨婺嵋环N多靶點的酪氨酸激酶抑制藥，可以抑制ALK、ROS1、MET、血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF2)等9種激酶，多項研究表明，卡博替尼對Ros1基因抗性突變G2032R和D2033N有活性，因D2033N突變而對克唑替尼耐藥的患者使用卡博替尼治療時的ORR接近100%，上述其他藥物無效的難治性G2032R突變攜帶者，卡博替尼可作為一個治療選擇。但卡博替尼多靶點的特性也導(dǎo)致了該藥選擇性差、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高的缺點，藥物不良反應(yīng)主要包括胃腸道和心血管毒性等，這些藥物不良反應(yīng)可能會阻礙卡博替尼未來在Ros1重排陽性NSCLC中的應(yīng)用。

c-MET激酶是肝細胞生長因子(HGF)的高度親和性受體，c-Met原癌基因位于7號染色體上，一旦c-Met基因發(fā)生異常，可繞過抑制的EGFR磷酸化激酶途徑并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進腫瘤細胞增殖。c-Met基因突變主要分為兩種形式:c-Met基因擴增和c-Met基因突變(最常見的是14號外顯子跳躍突變，METex14)，兩者均為EGFR-TKIs原發(fā)性耐藥的機制，而c-Met基因擴增還與EGFR-TKIs獲得性耐藥性相關(guān)。大約20%的EGFR-TKIs獲得性耐藥患者是由c-Met基因擴增引起的，其中約有一半的患者同時攜帶T790M突變，c-Met基因擴增常與其他基因突變共存，如EGFR基因19del、L858R和T790M突變等，臨床對于這種c-Met基因擴增的EGFR突變陽性NSCLC患者并沒有特效的靶向療法，體外實驗及個案報道均認為，可聯(lián)合使用EGFR-TKIs和c-MET激酶抑制劑進行治療。c-Met抑制劑分為c-Met基因的小分子酪氨酸激酶抑制劑(克唑替尼，卡博替尼等)，c-MET激酶的單克隆抗體(onartuzumab)及針對HGF配體的抗體(ficlatuzumab)等。

Her2基因擴增也是EGFR-TKIs獲得性耐藥性產(chǎn)生的機制之一，EGFR-TKIs獲得性耐藥的患者中約有12%是因Her2基因擴增導(dǎo)致的，其中1/3的患者同時攜帶T790M突變。對于Her2擴增的T790M突變陰性的NSCLC患者可聯(lián)合應(yīng)用阿法替尼和西妥昔單抗治療；臨床研究表明，在化療和厄洛替尼治療失敗的晚期NSCLC患者接受達克替尼治療時，3例Her2基因擴增的患者有1例療效較好；聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗對Her2擴增的小鼠肺癌有較好的療效。由于Her2基因擴增在肺癌中的發(fā)生率相對較低，相應(yīng)的靶向治療手段研究較少，大多數(shù)HER2的單克隆抗體及小分子抑制劑在治療NSCLC的療效需要更深入的研究。

癌癥靶向治療已成為晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC肺癌的有效治療手段。由于腫瘤在基因水平存在個體差異，不同患者對同一靶向藥物在療效和安全性方面都可能存在較大差異，因此從基因組學(xué)角度分析患者腫瘤突變情況，尋找適合患者的靶向藥物已經(jīng)成為趨勢。隨著國內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，可選擇的靶向制劑越來越多，包括一些正在進行臨床試驗的藥物。