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責(zé)編丨迦溆

乏氧條件下，腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖主要代謝成乳酸并被排出細(xì)胞外，因此谷氨酰胺就成了腫瘤細(xì)胞生物合成的主要碳源【1】，主要用來合成脂類物質(zhì)。一個谷氨酰胺分子含5個碳和2個氮（氨基），當(dāng)碳被腫瘤細(xì)胞過度利用時，與之相應(yīng)的氮（氨基）長期以來一直被認(rèn)為是代謝成氨。然而氨在腫瘤細(xì)胞中蓄積，有潛在毒性，不利于腫瘤生長。在人體中，氨一般代謝成無毒的尿素排除體外，該過程主要發(fā)生在肝臟，但腫瘤細(xì)胞中并不存在活躍的尿素合成途徑。因此，腫瘤細(xì)胞是如何代謝谷氨酰胺的氮而避免氨的積累是一個值得探索的科學(xué)問題。

2019年1月14日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李兵輝教授課題組在Nature Communications發(fā)表題為Coordinative metabolism of glutamine carbon and nitrogen in proliferating cancer cells under hypoxia的論文，通過代謝組學(xué)分析方法和穩(wěn)定同位素標(biāo)記代謝流技術(shù)，揭示了谷氨酰胺中氨代謝的新途徑，即在乏氧條件下，谷氨酰胺可以通過形成二氫乳清酸將氨排出體外。

在這項研究中，研究人員通過對乏氧條件下兩種腫瘤細(xì)胞含氮化合物的靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)含氮化合物——核苷酸合成的前體——在腫瘤細(xì)胞中大大積累，主要包括氨甲酰天冬氨酸、二氫乳清酸和乳清酸。進(jìn)一步的同位素標(biāo)記代謝流實驗顯示谷氨酰胺的氮在乏氧條件下主要富集在二氫乳清酸和乳清酸中。正常情況下乳清酸會被用于合成下游產(chǎn)物尿苷一磷酸（UMP），進(jìn)而合成核苷酸。但在乏氧條件下，富集的二氫乳清酸會被排出細(xì)胞外。

同時，在乏氧條件下，谷氨酰胺的碳經(jīng)還原代謝途徑產(chǎn)生的草酰乙酸用于合成天冬氨酸，同時產(chǎn)生乙酰輔酶A用于合成脂質(zhì)（下圖）。由于天冬氨酸是合成二氫乳清酸的前體，因此，二氫乳清酸實際上富集了谷氨酰胺的氮和除了用于合成乙酰輔酶A以外的碳。由于體內(nèi)腫瘤細(xì)胞經(jīng)常處于乏氧環(huán)境中，因此它們的碳源主要依賴谷氨酰胺，這種特異的代謝途徑可能對體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長有重要生理意義：使谷氨酰胺的碳源主要用來合成脂類物質(zhì)，而把多余的碳和氮安全地排出細(xì)胞外，從而避免氨的產(chǎn)生和積累。通過進(jìn)一步的動物實驗，證實了阻斷這條代謝途徑的確能有效抑制體內(nèi)腫瘤的生長。

該研究揭示了谷氨酰胺中碳和氮的協(xié)同代謝，證明了二氫乳清酸是一種安全的排氨的替代途徑，有助于我們更全面地了解谷氨酰胺的代謝，也為腫瘤臨床診療提供了潛在的生物標(biāo)記物和治療靶點。